Войти
C9orf72 (открытая рамка считывания хромосомы 9 72 ) представляет собой белок , который у человека кодируется геном C9orf72.
Ген C9orf72 человека расположен на коротком (p) плече хромосомы 9 открытой рамки считывания 72, от пары оснований 27,546,546 до пара оснований 27 573 866 (ГРЧ38). Его цитогенетическое расположение находится в 9p21.2.
Белок обнаружен во многих областях мозга, в цитоплазме из нейроны, а также в пресинаптических терминалях. Мутации, вызывающие заболевание в гене, были впервые обнаружены двумя независимыми исследовательскими группами во главе с Розой Радемакерс из клиники Мэйо и Брайаном Трейнором из Национальной Институты здравоохранения, и впервые о них было сообщено в октябре 2011 года. Мутации в C9orf72 значительны, потому что это первый патогенный механизм, идентифицированный как генетическая связь между семейной лобно-височной деменцией (FTD) и боковой амиотрофический склероз (БАС). Это наиболее частая выявленная мутация, связанная с семейной FTD и / или ALS.
Цитогенетическое расположение: 9p21.2
Молекулярное расположение на хромосоме 9: пары оснований от 27 546 546 до 27 573 866
Ген C9orf72 расположен на короткое (p) плечо хромосомы 9 в позиции 21.2.
Точнее, ген C9orf72 расположен от пары оснований 27 546 546 до пары оснований 27 573 866 на хромосоме 9.
Мутация C9ORF72 представляет собой расширение гексануклеотидного повтора шестибуквенная строка нуклеотидов GGGGCC. У человека без мутации есть несколько повторов этого гексануклеотида, обычно менее 20–30, но у людей с мутацией повторение может происходить порядка сотен. Известно, что мутация нарушает нормальную экспрессию белка, производимого C9orf72, однако функция этого белка остается предположительной. Существуют две основные теории о том, как мутация C9ORF72 вызывает FTD и / или ALS. Одна из теорий заключается в том, что накопление РНК в ядре и цитоплазме становится токсичным, и происходит секвестрация связывающих РНК белков. Во-вторых, нехватка половины белка C9ORF72 (гаплонедостаточность ) в организме вызывает заболевания. Кроме того, РНК, транскрибируемая из гена C9ORF72, содержащая увеличенные повторы GGGGCC, транслируется через механизм, не инициированный ATG, который является тем же механизмом, что и другие нарушения с повторами. Этот гексануклеотидный варант нарушения тринуклеотидного повтора продуцирует пять различных дипептидов посредством трансляции RAN, причем эти дипептиды агрегируются, что способствует общей токсичности мутации. Экспансия повтора GGGGCC в C9orf72 также, как полагают, нарушает ядерно-цитоплазматический транспорт посредством нескольких возможных механизмов.
Мутация C9ORF72 является первой мутацией, которая, как обнаружено, является связующим звеном между семейной FTD и ALS. Многочисленные опубликованные исследования подтвердили общность экспансии повторов C9ORF72 при ЛТБ и БАС, которые являются неизлечимыми заболеваниями, затронувшими миллионы людей. Лобно-височная деменция - вторая по распространенности форма деменции с ранним началом после болезни Альцгеймера у людей в возрасте до 65 лет. Боковой амиотрофический склероз также является разрушительным; он характеризуется дегенерацией двигательных нейронов, которая в конечном итоге вызывает дыхательную недостаточность со средней выживаемостью три года после начала.
C9orf72 присутствует примерно в 40% семейных БАС и 8-10% спорадических БАС. В настоящее время это наиболее распространенная продемонстрированная мутация, связанная с БАС - гораздо более распространенная, чем SOD1 или TDP-43.
, хотя различные мутации различных генов были связаны с разными фенотипами FTD в прошлом., C9orf72 специфически был связан с поведенческим вариантом FTD. Определенная патология при FTD, вызванная мутацией C9orf72, также может включать:
C9ORF72 специфически связан с семейным ALS, который затрагивает около 10% больных БАС. Традиционно семейные и спорадические случаи БАС были клинически неразличимы, что затрудняло диагностику. Таким образом, идентификация этого гена поможет в будущей диагностике семейного БАС. Медленная диагностика также характерна для ЛТД, которая часто может занять до года, когда многим пациентам изначально неверно диагностируется другое состояние. Тестирование на конкретный ген, который, как известно, вызывает заболевания, поможет быстрее поставить диагноз. Возможно, наиболее важно то, что идентификация этой экспансии гексануклеотидного повтора является чрезвычайно многообещающим направлением для возможных будущих терапий как семейной FTD, так и семейного ALS, как только механизм и функция белка C9ORF72 будут лучше поняты. Кроме того, в настоящее время проводится исследование, чтобы выяснить, существует ли корреляция между C9ORF72 и другими неврологическими заболеваниями, такими как заболевание двигательных нейронов и болезнь Хантингтона.
Возможно, что для этой мутации существует генетическое ожидание. Однако только 1 из 4 семей продемонстрировали значительное ожидание в этом исследовании (n = 63). Было высказано предположение, что количество повторной экспансии увеличивается с каждым последующим поколением, что, возможно, приводит к тому, что болезнь будет более серьезной в следующем поколении, показывая начало до десятилетия раньше с каждым последующим поколением после носителя. Обычно считается, что наращивание повторной экспансии с каждым поколением происходит потому, что ДНК нестабильна и, следовательно, накапливается экспоненциально при каждом копировании гена. Никаких генетических доказательств этого для этой мутации пока не получено. Существует также демографический фактор, который следует учитывать при генетической предрасположенности, так как некоторые когорты обнаружили, что для мутации C9orf72 может иметь место эффект основателя, что могло привести к более высокой частоте мутации в определенных популяциях. чем другие. В частности, этот основатель был связан с популяциями северных европейцев, а именно с Финляндией.
Так как эта мутация оказалась наиболее распространенной мутацией, обнаруживаемой при семейной ЛТБ и / или БАС, она считается одним из, если не самым надежным кандидатом на генетическое тестирование. Пациенты считаются имеющими право на участие в программе, если их мать или отец болели ЛВС и / или другой член семьи болел БАС. При определении права на участие в программе также учитываются факторы риска населения и местоположения. Некоторые исследования показали, что мутация чаще встречается в определенных когортах. Весной 2012 года компания Athena Diagnostics (Quest Diagnostics ) объявила о создании первой клинически доступной службы тестирования для обнаружения экспансии гексануклеотидных повторов в гене C9orf72. Перед назначением генетического теста пациентам рекомендуется генетическое консультирование.
Предполагается, что C9ORF72 является полноразмерным гомологом белков DENN (где DENN означает «дифференциально экспрессируется в нормальных и неопластических клетках»). Эти белки имеют консервативный модуль DENN, состоящий из N-концевого лонгичного домена, за которым следуют центральный DENN и С-концевой альфа-спиральный d-DENN домены. Это привело к тому, что DENNL72 был предложен в качестве нового названия для C9orf72.
Учитывая молекулярную роль известных модулей DENN, было предсказано, что C9ORF72-подобные белки будут функционировать как факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), которые активируют малые GTPases, наиболее вероятно, Rab. Исследования предоставили некоторые доказательства, подтверждающие это: было обнаружено, что C9ORF72 регулирует эндосомный транспорт и аутофагию в нейрональных клетках и первичных нейронах. Это предполагает, что определенные аспекты патологии болезни БАС и ЛТД могут быть результатом гаплонедостаточности C9ORF72, что приводит к нарушению внутриклеточного мембранного движения, что увеличивает повреждение нейронов от РНК-опосредованной и дипептидная токсичность за счет снижения функции микроглии, макрофагальных -подобных клеток головного мозга.
GTPase-мишени стабильного комплекса C9ORF72- включают Rag GTPases, которые имитируют mTORC1 и таким образом регулируют макроаутофагию. Кроме того, C9ORF72 и регулируют функцию лизосом. Хотя GTPase, задействованная в лизосомах, еще не идентифицирована, возможно, это может быть Rab7A, который наряду с Rab5A и Rab11A, активируется с помощью C9ORF72-, функционирующего как GEF.
Помимо активации GTPases (GEF), тот же комплекс C9ORF72- предлагается для инактивации GTPases, т. Е. Как Белок, активирующий ГТФазу (GAP). Эта активность предлагается для Rag GTPases, параллельна активности Rag-GAP для комплекса FLCN- FNIP, на который он похож. Кроме того, комплекс представляет собой GAP для Rab8a и Rab11a, с cryo-EM, идентифицирующим аригининовый палец консервативны между FLCN и SMCR8.
повторное увеличение последовательности мутации в C9orf72, которые приводят к нейродегенерации в ALS / FTD отображают дисфункцию ядрышка и образования R-петли. Такие нарушения могут привести к повреждению ДНК. Было обнаружено, что двигательные нейроны с мутациями C9orf72 активируют ответ на повреждение ДНК (DDR), на что указывает повышающая регуляция маркеров DDR. Если DDR недостаточно для восстановления этих повреждений ДНК, вероятным результатом является апоптоз моторных нейронов.
Анализ последовательности также предполагает, что белок C9ORF72 возник на ранней стадии эволюции эукариот, и в то время как большинство эукариот обычно обладают единственной копией гена, кодирующего белок C9ORF72, эукариоты Entamoeba и Trichomonas vaginalis обладают множественными копиями, что наводит на мысль о независимом клоноспецифическом расширении у этих видов. Это семейство потеряно у большинства грибов (кроме Rhizopus) и растений.
В целом, мутация C9ORF72 открывает большие перспективы для будущих методов лечения семейной FTD и / или ALS. развит. В настоящее время сосредоточено внимание на дальнейших исследованиях C9ORF72, чтобы лучше понять точные механизмы, участвующие в причинах заболеваний, вызванных этой мутацией. Более четкое понимание точного патогенного механизма поможет в более целенаправленной лекарственной терапии. Возможные мишени для лекарств в настоящее время включают саму экспансию повторов, а также повышение уровней C9ORF72. Блокирование токсического увеличения фокусов РНК для предотвращения секвестрации РНК может быть полезным, а также восполнить недостаток C9ORF72. Любая из этих целей, а также их комбинация могут быть многообещающими будущими целями для минимизации эффектов расширения повторов C9ORF72.
Было показано, что C9ORF72 взаимодействует с:
 | Викискладе есть медиафайлы, связанные с C9orf72. |
