Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Нубека |
| Другие названия | Даррамамид, ODM-201, BAY-1841788 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a619045 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы применения. | Устно |
| Класс препарата | Нестероидные антиандрогены |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ≤30% |
| Связывание с белками | Даролутамид: 92%. Кетодаролутамид: 99,8% |
| Метаболизм | Дегидрирование (CYP3A4 ), глюкуронирование (UGT1A9, UGT1A1 ) |
| Метаболиты | Кетодаролутамид |
| Полувыведение - жизнь | 16–20 часов |
| Экскреция | Моча : 63,4%. Кал : 3 2,4% |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ECHA InfoCard | 100.264.885  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C19H19ClN 6O2 |
| Молярная масса | 398,85 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
Даролутамид, продаваемый под торговой маркой Nubeqa, представляет собой препарат антиандрогенов, который используется для лечения неметастатической устойчивой к кастрации простаты. рак у мужчин. Он специально одобрен для лечения не метастатического устойчивого к кастрации рака предстательной железы (nmCRPC) в сочетании с хирургической или медицинской кастрацией. Лекарство принимают внутрь два раза в день во время еды.
Побочные эффекты даролутамида, добавленного при кастрации, могут включать утомляемость, астению, боль в руках и ногах и сыпь. Даролутамид представляет собой нестероидный антиандроген (NSAA) и действует как селективный антагонист рецептора андрогена (AR). Его называют NSAA второго или третьего поколения.
Даролутамид был запатентован в 2011 году и был одобрен для медицинского применения в июле 2019 года. Он был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в марте 2020 года. и в Австралии в июле 2020 года.
Даролутамид одобрен для использования одновременно с гонадотропин-высвобождающим гормоном (ГнРГ) агонистом или антагонист или двусторонняя орхиэктомия при лечении не метастатического устойчивого к кастрации рака простаты (нмCRPC) у мужчин. Он используется в дозировке 600 мг перорально два раза в день (всего 1200 мг / день) во время еды. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или умеренной печеночной недостаточностью даролутамид применяют в дозе 300 мг перорально два раза в день (всего 600 мг / день) во время еды. Коррекция дозировки не требуется при почечной недостаточности легкой или средней степени или при легкой печеночной недостаточности, в то время как соответствующая корректировка дозы для терминальной стадии почечной недостаточности и тяжелой печеночной недостаточности неизвестна.
Даролутамид предоставляется в виде 300 мг пероральных таблеток, покрытых пленочной оболочкой .
Даролутамид не имеет противопоказаний для мужчин. Однако лекарство может иметь тератогенный эффект у мужчин плодов из-за его антиандрогенного эффекта и, следовательно, не должно использоваться женщинами, которые беременны.
Наиболее частыми побочными эффектами даролутамида в клинических испытаниях (≥2% случаев) у кастрированных мужчин были усталость и астения (16% против 11% для плацебо ), боль в конечностях (6% против 3% для плацебо) и сыпь (3% против 1% для плацебо). Даролутамид также был связан с более высокой частотой ишемической болезни сердца (4,0% против 3,4% для плацебо) и сердечной недостаточности (2,1% против 0,9% для плацебо). Что касается аномалий лабораторных тестов, даролутамид был связан с снижением количества нейтрофилов (20% против 9% для плацебо), увеличением аспартатаминотрансферазы (AST) (23% против 14%). для плацебо; 3–4 степени: 0,5% против 0,2% для плацебо) и повышенный уровень билирубина (16% против 7% для плацебо). В клинических исследованиях 88% пациентов, получавших даролутамид, были в возрасте 65 лет и старше.
В клинических испытаниях даролутамида не наблюдалось приступов. Даролутамид является ожидаемым тератогеном и имеет теоретический риск врожденных дефектов у младенцев мужского пола, если их принимают женщины во время беременности. Это может ухудшить мужскую фертильность. Известно, что при использовании в качестве монотерапии (т. Е. Без хирургической или медицинской кастрации) у мужчин НПВП вызывают феминизирующие изменения груди, включая болезненность груди и гинекомастия.
Даролутамид изучался при дозировке до 1800 мг / день в ходе клинических испытаний. При этой дозировке не наблюдалось токсичности, ограничивающей дозу. Из-за его насыщаемого всасывания и отсутствия острой токсичности не ожидается, что передозировка даролутамида приведет к системной токсичности у людей с сохранной функцией печени и почек. Специфического антидота при передозировке даролутамидом не существует. В случае передозировки даролутамидом при отсутствии токсичности лечение можно продолжить в обычном режиме. Если есть подозрение на токсичность, следует принять общие поддерживающие меры до тех пор, пока клиническая токсичность не уменьшится или не исчезнет, а затем лечение может быть продолжено.
Комбинированный P-гликопротеин и сильные или умеренные индукторы CYP3A4 , такие как рифампицин, могут снизить воздействие даролутамида, в то время как комбинированный P-гликопротеин и сильные ингибиторы CYP3A4 , такие как итраконазол может усиливать воздействие даролутамида. Даролутамид является ингибитором транспортера белка устойчивости к раку груди (BCRP) и может увеличивать воздействие субстратов для этого белка, таких как розувастатин. Было обнаружено, что он увеличивает воздействие розувастатина примерно в 5 раз.
Даролютамид является нестероидным антиандрогеном второго или третьего поколения (АНБА). Он действует как селективный конкурентный молчащий антагонист рецептора андрогена (AR), биологической мишени андрогены, такие как тестостерон и дигидротестостерон (DHT). Его сродство (K i) к AR составляет 11 нМ, а его функциональное ингибирование (IC50 ) AR составляет 26 нМ. Основной метаболит даролутамида, кетодаролутамид, обладает аналогичной антиандрогенной активностью по сравнению с даролутамидом (K i = 8 нМ; IC 50 = 38 нМ). В дополнение к его действиям как антагонист AR, даролутамид, как было обнаружено, действует как молчащий антагонист рецептора прогестерона (PR), примерно с 1% эффективности его антагонизма AR
Было обнаружено, что доза даролутамида 1200 мг / день приводит к среднему снижению уровней простатического специфического антигена (PSA) более чем на 90% у мужчин с раком простаты. Было обнаружено, что добавление даролутамида к кастрации снижает уровень ПСА более чем на 50% примерно у 50% мужчин при дозе 200 мг / день, 69% мужчин при дозе 400 мг / день, 83% мужчин при дозе 1200 мг / день, и 86% мужчин - 1400 мг / день.
Даролутамид демонстрирует некоторые преимущества по сравнению с энзалутамидом и апалутамидом, двумя другими НПБ второго поколения. Судя по всему, он незначительно пересекает гематоэнцефалический барьер и, следовательно, снижает риск судорог и других центральных побочных эффектов от ингибирование целевого ГАМК А рецептора. В соответствии с его уменьшенным центральным проникновением, даролутамид, по-видимому, не увеличивает уровни тестостерона. Было обнаружено, что даролутамид блокирует активность всех протестированных / хорошо известных мутантных AR при раке простаты, включая недавно идентифицированную клинически значимую мутацию F876L, которая вызывает устойчивость к энзалутамиду и апалутамиду. Лекарственное средство демонстрирует более высокую аффинность и ингибирующую способность в AR относительно энзалутамида и апалутамида in vitro (Ki= 11 нМ по сравнению с 86 нМ для энзалутамида и 93 нМ для апалутамида; IC50 = 26 нМ относительно 219 нМ для энзалутамида и 200 нМ для апалутамида).
Даролутамид ингибирует транспортеры полипептида, транспортирующего органический анион (OATP), OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. Он не показывает ингибирования или индукции ферментов цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 ) в клинически значимых концентрациях. Точно так же даролутамид не ингибирует ряд других переносчиков (P-гликопротеин, MRP2, BSEP, OAT, OCT, MATE, OATP2B1, NTCP ) в терапевтических концентрациях.
The Абсолютная биодоступность даролутамида при пероральном приеме однократной дозы 300 мг без еды составляет приблизительно 30%. Биодоступность даролутамида увеличивается примерно в 2–2,5 раза при приеме с пищей, при таком же увеличении воздействия происходит и кетодаролутамид. Воздействие даролутамида и кетодаролутамида увеличивается почти линейно или пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 700 мг (или примерно в 0,17–1,17 раза от рекомендованной дозировки 600 мг). Дальнейшего увеличения воздействия даролутамида не наблюдалось при дозировке даролутамида 900 мг два раза в день (или в 1,5 раза превышающей рекомендованную дозу 600 мг), что указывает на насыщение абсорбции при дозах выше 700 мг. После однократного приема даролутамида в дозе 600 мг пиковые уровни даролутамида достигаются примерно через 4 часа. Устойчивые уровни даролутамида достигаются через 2-5 дней непрерывного приема с пищей, в течение которых примерно 2 часа. происходит кратное накопление уровней даролутамида. В стабильном состоянии с даролутамидом 600 мг / день средние уровни даролутамида составляют 4,79 мкг / мл и уровни даролутамида в течение времени от 0 до 12 часов (AUC 0–12) 52,82 ч • мкг / мл. Общее воздействие кетодаролутамида примерно в 1,7 раза больше, чем у даролутамида.
объем распределения даролутамида при внутривенном введении составляет 119 л. протеин плазмы. Связывание даролутамида составляет 92%, при этом свободно циркулирует 8%, и кетодаролутамида составляет 99,8%, при этом 0,2% циркулирует в несвязанном виде. Таким образом, свободные уровни даролутамида в кровотоке примерно в 40 раз выше, чем уровни кетодаролутамида. И даролутамид, и кетодаролутамид связываются главным образом с альбумином. Даролютамид и кетодаролутамид, по-видимому, незначительно проникают через гематоэнцефалический барьер как у мышей, так и у людей.
Даролутамид в основном метаболизируется в кетодаролутамид посредством дегидрирования от CYP3A4 в печени. Лекарство также конъюгировано посредством глюкуронизации посредством UGT1A9 и UGT1A1. Период полувыведения даролутамида и кетодаролутамида составляет примерно 20 часов. Клиническое исследование показало, что период полувыведения даролутамида и кетодаролутамида в стационарном состоянии составлял 15,8 часов и 10,0 часов соответственно, причем эти периоды полувыведения не зависели от дозировки в диапазоне доз даролутамида от 200 до 1800 мг / день. Период полувыведения даролутамида намного короче, чем у энзалутамида (например, 1,6 часа против 18,3 часа у мышей). клиренс даролутамида после внутривенного введения составляет 116 мл / мин.
После однократного перорального приема даролутамида более 95% дозы выводится с моча и кал в течение одной недели после введения. Всего 63,4% вещества, связанного с даролутамидом, извлекается с мочой (около 7% в виде неизмененного даролутамида), и в общей сложности 32,4% материала, связанного с даролутамидом (примерно 30% в виде неизмененного даролутамида), извлекается с фекалиями.
Нет Клинически значимые различия в фармакокинетике даролутамида наблюдались у мужчин с нмКРРПЖ в зависимости от возраста (от 48 до 95 лет), расы (белый, азиатский, черный), от легкой до умеренной почечная недостаточность или легкая печеночная недостаточность. У лиц с тяжелым нарушением функции почек без ЯМРПЖ, не находящихся на диализе, воздействие даролутамида увеличивалось примерно в 2,5 раза по сравнению со здоровыми людьми. У лиц без ЯМРПЖ с умеренной печеночной недостаточностью экспозиция даролутамида была увеличена примерно в 1,9 раза по сравнению со здоровым контролем. Фармакокинетика даролутамида не оценивалась при терминальной стадии болезни почек или тяжелой печеночной недостаточности.
Даролутамид является нестероидным соединение и структурно отличается от других продаваемых на рынке НПВП, включая энзалутамид и апалутамид.
Даролутамид был разработан Orion Corporation и Bayer HealthCare. Корпорация Orion подала заявку на патент на даролутамид в октябре 2010 года, и этот патент был опубликован в мае 2011 года. Даролутамид начал фазу I клинических испытаний в апреле 2011 года, при этом результаты первого клинического исследования даролутамида, первоначально опубликованные в 2012 году. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США одобрило даролутамид в июле 2019 года в соответствии с обозначением приоритетного обзора агентства.
Одобрение было основано на ARAMIS, многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 1509 пациентов с неметастатическим устойчивым к кастрации раком простаты. Пациенты были рандомизированы (2: 1) для приема 600 мг даролутамида перорально два раза в день (n = 955) или соответствующего плацебо (n = 554). Все пациенты одновременно получали аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или ранее перенесли двустороннюю орхиэктомию. Двенадцать пациентов с предыдущими приступами в анамнезе получали лечение в группе даролутамида.
Первичной конечной точкой была выживаемость без метастазов (MFS), определяемая как время от рандомизации до первого доказательства отдаленных метастазов или смерти от любой причины в течение 33 недель. после последнего доступного для оценки сканирования, в зависимости от того, что произошло раньше. Медиана MFS составила 40,4 месяца (95% ДИ: 34,3, не достигнуто) для пациентов, получавших даролутамид, по сравнению с 18,4 месяца (95% ДИ: 15,5, 22,3) для тех, кто получал плацебо (отношение рисков 0,41; 95% ДИ: 0,34, 0,50. ; p <0.0001). OS data were not mature.
Даролутамид - это родовое название лекарства и его INN и США. Он также известен под кодовыми названиями ODM-201 и BAY-1841788.
Даролутамид продается под торговой маркой Nubeqa.
Даролутамид доступен в Соединенных Штатах и Европейском Союзе.
Монотерапия даролутамидом является изучается в сравнении с терапией депривации андрогенов с монотерапией агонистом GnRH или антагонистом у мужчин с ранее не получавшим лечения раком простаты. По состоянию на 2018 г. 47>фаза II клиническое испытание по этому показанию. завершение в 2021 или 2022 году.
Даролутамид изучается для лечения рака груди у женщин. По состоянию на ноябрь 2019 г. он находится в фазе II клинических испытаний по этому показанию.
