Активин и ингибин

Активини ингибин- это два тесно связанных белковых комплекса , которые имеют почти прямо противоположные биологические эффекты. Выявленный в 1986 году активинусиливает ФСГ биосинтез и секрецию, а также участвует в регуляции менструального цикла. Было обнаружено, что активин выполняет многие другие функции, включая роль в пролиферации клеток, дифференцировке, апоптозе, метаболизме, гомеостазе, иммунный ответ, заживление ран и эндокринная функция. Наоборот, ингибинподавляет синтез ФСГ и подавляет секрецию ФСГ. Предположение о существовании ингибина было выдвинуто еще в 1916 году; однако его существование не было продемонстрировано до работы Нины Шварц и Корнелии Ченнинг в середине 1970-х годов, после чего оба белка были молекулярно охарактеризованы десятью годами позже.

Активин представляет собой димер, состоящий из двух идентичных или очень похожих бета-субъединиц. Ингибин также представляет собой димер, первый компонент которого представляет собой бета-субъединицу, подобную или идентичную бета-субъединице в активине. Однако, в отличие от активина, второй компонент димера ингибина представляет собой более отдаленно связанную альфа-субъединицу. Активин, ингибин и ряд других структурно родственных белков, таких как антимюллеров гормон, костный морфогенетический белок и фактор дифференцировки роста, относятся к TGF-β белок суперсемейство.

• 1 Структура
• 2 Функция
  • 2.1 Активин
  • 2.2 Ингибин
    • 2.2.1 У женщин
    • 2.2.2 In мужчины
• 3 Механизм действия
  • 3.1 Активин
  • 3.2 Ингибин
• 4 Клиническое значение
  • 4.1 Активин
  • 4.2 Ингибин
• 5 Ссылки
• 6 Внешние ссылки

Белковые комплексы активини ингибинимеют димерную структуру, и в каждом комплексе два мономера связаны друг с другом одним дисульфидом. облигация. Кроме того, оба комплекса происходят из одного и того же семейства родственных генов и белков, но различаются по своему субъединичному составу. Ниже приводится список наиболее распространенных комплексов ингибина и активина и их субъединичный состав:

Альфа- и бета-субъединицы имеют примерно 25% сходства последовательностей , тогда как сходство между бета-субъединицами составляет примерно 65%.

В У млекопитающих были описаны четыре бета-субъединицы, названные активином β A , активином β B , активином β C и активином β E. Активин β A и β B идентичны двум бета-субъединицам ингибина. Пятая субъединица, активин β D , описана в Xenopus laevis. Две субъединицы β A активина дают активин A, одна субъединица β A и одна субъединица β B дает активин AB и так далее. Описаны различные, но не все теоретически возможные гетеродимеры. Субъединицы связаны одной ковалентной дисульфидной связью.

Субъединица βC способна образовывать гетеродимеры активина с субъединицами β A или β B , но неспособна димеризоваться с ингибином α.

Активин

Активин продуцируется в гонадах, гипофизе, плаценте и других органах:

• В фолликуле яичника активин увеличивает связывание ФСГ и индуцированную ФСГ ароматизацию. Он участвует в синтезе андрогена, усиливая действие LH в яичнике и яичке. У мужчин активин усиливает сперматогенез.
• Активин сильно экспрессируется в раненой коже, а сверхэкспрессия активина в эпидермисе из трансгенных мыши улучшают заживление ран и усиливают образование рубца. Его действие в заживлении ран и в морфогенезе кожи осуществляется посредством стимуляции кератиноцитов и стромальных клеток дозозависимым образом.
• Активин также регулирует морфогенез ветвящихся органов, таких как простата, легкое и особенно почка. Активин A увеличивал уровень экспрессии коллагена I типа, что свидетельствует о том, что активин A действует как мощный активатор фибробластов.
• Недостаток активина во время развития приводит к дефектам нервного развития.
• Повышающая регуляция активина A заставляет плюрипотентные стволовые клетки участвовать в мезоэндодермальной судьбе и, таким образом, обеспечивает полезный инструмент для дифференцировки стволовых клеток и образования органоидов.

Ингибин.

И у женщин, и у мужчин ингибин подавляет продукцию ФСГ. Ингибин не подавляет секрецию гонадолиберина из гипоталамуса. Однако общий механизм различается между полами:

у женщин

ингибин вырабатывается в гонадах, гипофизе, плаценте., желтое тело и другие органы.

ФСГ стимулирует секрецию ингибина клетками гранулезы фолликулов яичников в яичниках. В свою очередь, ингибин подавляет ФСГ.

• Ингибин B достигает пика в ранней и средней фолликулярной фазе, а второй пик при овуляции.
• Ингибин A достигает своего пика в середине лютеиновой фазы.

Секреция ингибина снижается GnRH и усиливается инсулиноподобным фактором роста -1 (IGF-1).

У мужчин

он секретируется клетками Сертоли, расположенными в семенных канальцах внутри семенников. Андрогены стимулируют выработку ингибина; этот белок может также помочь локально регулировать сперматогенез.

Активин

Как и другие члены надсемейства, активины взаимодействуют с двумя типами поверхности клетки трансмембранных рецепторов (типы I и II), которые обладают внутренней серин / треонинкиназной активностью в своих цитоплазматических доменах:

• рецепторы активина типа 1 : ACVR1, ACVR1B, ACVR1C
• Рецепторы активина типа 2 : ACVR2A, ACVR2B

Активин связывается с рецептором типа II и инициирует каскадную реакцию, которая приводит к привлечению, фосфорилированию и активации рецептора активина типа I. Затем он взаимодействует и затем фосфорилирует SMAD2 и SMAD3, два цитоплазматических белка SMAD.

Smad3 затем перемещается в ядро ​​и взаимодействует с SMAD4 посредством мультимеризации, в результате чего они модулируются как комплексы фактора транскрипции, ответственные за экспрессию большого разнообразия генов.

Ингибин

В отличие от активина, о механизме действия ингибина известно гораздо меньше, но он может включать конкуренцию активину за связывание с рецепторами активина и / или связывание с рецепторами, специфичными для ингибина..

Активин

Активин A более распространен в жировой ткани страдающих ожирением, по сравнению с худыми людьми. Активин А способствует пролиферации адипоцитов клеток-предшественников, ингибируя их дифференцировку в адипоциты. Активин А также увеличивает воспалительные цитокины в макрофагах.

A Мутация в гене рецептора активина ACVR1 приводит к прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, смертельное заболевание, при котором мышцы и мягкие ткани постепенно замещаются костной тканью. Это состояние характеризуется образованием лишнего скелета, который вызывает иммобилизацию и, в конечном итоге, смерть от удушья. Мутация в ACVR1 заставляет активин А, который обычно действует как антагонист рецептора и блокирует остеогенез (рост костей), ведет себя как агонист рецептора и вызывает гиперактивный рост кости. 2 сентября 2015 года Regeneron Pharmaceuticals объявила, что они разработали антитело к активину A, которое эффективно лечит болезнь на животной модели

Мутации в гене ACVR1 также были связаны с раком, особенно диффузной внутренней глиомой моста (DIPG).

Повышенные уровни активина B при нормальном активине Уровни A обеспечивают возможный биомаркер для миалгического энцефаломиелита / синдрома хронической усталости.

Активин A сверхэкспрессируется при многих раковых заболеваниях и способствует туморогенезу, препятствуя адаптивный противоопухолевый иммунный ответ в меланоме.

Ингибин

Количественное определение ингибина A является частью пренатального квадрокритинга которые можно вводить во время беременности на сроке гестации 16–18 недель. Повышенный уровень ингибина А (наряду с повышенным бета-ХГЧ, пониженным АФП и пониженным эстриолом ) свидетельствует о наличии у плода Синдром Дауна. В качестве скринингового теста результаты теста на отклонение от нормы квадрокоптера необходимо дополнить более точными тестами.

Его также использовали в качестве маркера рака яичников..

Ингибин B можно использовать в качестве маркера функции сперматогенеза и мужского бесплодия. Средний уровень сывороточного ингибина B значительно выше у фертильных мужчин (примерно 140 пг / мл), чем у бесплодных мужчин (примерно 80 пг / мл). У мужчин с азооспермией положительный тест на ингибин B несколько повышает шансы на успешное наступление беременности за счет экстракции сперматозоидов из яичек (TESE), хотя связь не очень существенна, имея чувствительность 0,65 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,56–0,74) и специфичность 0,83 (ДИ: 0,64–0,93) для прогнозирования наличия сперматозоидов в семенниках при необструктивной азооспермии.

• Активин в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
• Ингибин в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
• Grusch M, Kreidl E (1 августа 2008 г.). «Активин и фоллистатин в биологии печени и гепатоцеллюлярной карциноме». SciTopics. Эльзевир. Архивировано из оригинала 9 декабря 2008 г. Получено 24 декабря 2008 г.