Войти
| Фактор комплемента H | |
|---|---|
 Тетрамер комплемента H, человек | |
| Идентификаторы | |
| Символ | ? |
Фактор H является членом семейства регуляторов активации комплемента и представляет собой контрольный белок комплемента. Это большой (155 килодальтон) растворимый гликопротеин, который циркулирует в плазме человека (при типичных концентрациях 200–300 микрограммов на миллилитр ). Его основная функция - регулировать альтернативный путь системы системы комплемента, гарантируя, что система комплемента направлена на патогены или другой опасный материал и не повредит хозяину. ткань. Фактор H регулирует активацию комплемента на собственных клетках и поверхностях, обладая как кофакторной активностью для опосредованного фактором I расщепления C3b, так и активностью, ускоряющей распад, по отношению к альтернативному пути C3-конвертаза, C3bBb. Фактор H оказывает защитное действие на собственные клетки и собственные поверхности, но не на поверхности бактерий или вирусов. Считается, что это является результатом способности фактора H принимать конформации с более низкой или более высокой активностью в качестве кофактора для активности, ускоряющей расщепление или распад C3. Конформация с более низкой активностью является преобладающей формой в растворе и достаточна для контроля усиления жидкой фазы. Считается, что более активная конформация индуцируется, когда фактор H связывается с гликозаминогликанами (GAG) и / или сиаловыми кислотами, которые обычно присутствуют на клетках-хозяевах, но обычно не на поверхностях патогенов, обеспечивая
Молекула состоит из 20 модулей контрольного белка комплемента (CCP) (также называемых короткими консенсусными повторами или суши-доменами), соединенных друг с другом короткими линкерами (от трех до восьми амино кислотные остатки) и расположены вытянутым от головы к хвосту. Каждый из модулей CCP состоит примерно из 60 аминокислот с четырьмя остатками цистеина связанными дисульфидными связями в порядке 1–3 2–4 и построенном гидрофобном ядре. вокруг почти инвариантного остатка триптофана. Модули CCP пронумерованы от 1 до 20 (от N-конца белка); CCP 1–4 и CCP 19–20 взаимодействуют с C3b, в то время как CCP 7 и CCP 19–20 связываются с GAG и сиаловой кислотой. На сегодняшний день атомные структуры определены для ККТ 1–3, ККТ 5, ККТ 7 (как 402H, так и 402Y), ККТ 10–11 и ККТ 11–12, ККТ 12–13, ККТ 15, ККТ 16, ККТ 15–16, ЦКА 18–20 и ЦКА 19–20. Атомная структура для CCPs 6-8 (402H), связанных с GAG, имитирует октасульфат сахарозы, CCPs 1-4 в комплексе с C3b и CCPs 19-20 в комплексе с C3d (что соответствует тиостерному домену C3b) также были определены. Хотя структура атомного разрешения для интактного фактора H еще не определена, методы низкого разрешения показывают, что он может быть изогнут обратно в растворе. Доступная на сегодняшний день информация указывает на то, что модули 1–4 CCP ответственны за кофактор и активность фактора H по ускорению распада, тогда как само / несамодискриминация происходит преимущественно через связывание GAG с модулями CCP 7 и / или связывание GAG или сиаловой кислоты с 19 –20.
Из-за центральной роли, которую фактор H играет в регуляции комплемента, аберрантная активность фактора H имеет ряд клинических последствий. Гиперактивный фактор H может приводить к снижению активности комплемента на патогенных клетках, что увеличивает восприимчивость к микробным инфекциям. Снижающий активность фактор H может приводить к увеличению активности комплемента на здоровых клетках-хозяевах, что приводит к аутоиммунным заболеваниям. Поэтому неудивительно, что мутации или однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в факторе H часто приводят к патологиям. Более того, ингибирующая активность фактора H и других регуляторов комплемента часто используется патогенами для увеличения вирулентности.
Недавно было обнаружено, что около 35% людей несут подверженный риску однонуклеотидный полиморфизм в одной или обеих копиях гена фактора Н. У гомозигот вероятность развития возрастной дегенерации желтого пятна увеличивается примерно в семь раз, в то время как у гетерозигот вероятность развития заболевания увеличивается в два-три раза. Было показано, что этот SNP, расположенный в модуле CCP 7 фактора H, влияет на взаимодействие между фактором H и гепарином, что указывает на причинную связь между SNP и заболеванием.
Удаление двух смежных гены с высокой степенью гомологии с фактором комплемента H, названным и, защищают от возрастной дегенерации желтого пятна из-за снижения конкуренции за связывание CFH с участками связывания на поверхности сосудов.
Редкое функциональное изменение кодирования, R1210C, в этом гене приводит к очень высокому риску дегенерации желтого пятна.
Изменения иммунного ответа участвуют в патогенезе многих нервно-психических заболеваний. расстройства, включая шизофрению. Недавние исследования показали изменения в системе комплемента, включая гиперактивацию альтернативного пути комплемента у пациентов с шизофренией. Был исследован функциональный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) гена, кодирующего фактор H (CFH), и обнаружено, что SNP CFH rs424535 (2783-526T>A) положительно связан с шизофренией, поэтому минорный аллель rs424535 * гена CFH может представлять собой фактор риска шизофрении.
Было обнаружено, что SNP rs800292 (184G>A) был положительно связан с инсультом, и минорный аллель rs800912 гена CFH можно рассматривать как фактор риска для ишемического инсульта.
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - заболевание, связанное с микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. Редкая подгруппа этого заболевания (именуемая атипичным гемолитико-уремическим синдромом, aHUS) тесно связана с мутациями в генах системы комплемента (включая фактор H, фактор I и белок мембранного кофактора. ), причем мутации фактора H являются наиболее многочисленными. Эти мутации фактора H имеют тенденцию скапливаться к С-концу фактора H - области, ответственной за различение себя от чужого, - и, как было показано, нарушают гепарин (модельное соединение для гликозаминогликанов) и C3d (эквивалентный тиоэфирному домену C3b ) связывание.
Учитывая центральную роль фактора H в защите клеток от комплемента, неудивительно, что несколько важных человеческих патогенов развили механизмы для рекрутирования фактора H. Это рекрутирование фактора H патогенами обеспечивает значительную устойчивость к атаке комплемента и, следовательно, повышенную вирулентность. Патогены, которые, как было показано, задействуют фактор H, включают: Aspergillus spp.; Borrelia burgdorferi ; ; Б. recurrentis ; Candida albicans ; Francisella tularensis ; Haemophilus influenzae ; Neisseria meningitidis ; Streptococcus Pneumoniae ; и Streptococcus pyogenes. У грамотрицательной бактерии B.burgdorferi есть пять белков, связывающих фактор H: CRASP-1, CRASP-2, CRASP-3, CRASP-4 и CRASP-5. Каждый белок CRASP также связывает плазминоген.
Фактор H взаимодействует с компонентом 3 комплемента.
Биологически активный фактор H был произведен Ральфом Рески и сотрудниками в биореакторе из мха в процессе, называемом молекулярным сельским хозяйством. Большие количества биологически активного человеческого фактора H, потенциально подходящего для терапевтических целей, были получены с использованием синтетического -оптимизированного кодона гена, экспрессируемого в дрожжевом экспрессирующем хозяине, Pichia pastoris.
.. 