Войти
| Атаксия-телеангиэктазия | |
|---|---|
| Другие названия | Синдром Луи - Бара |
| Специальность | Неврология, медицинская генетика  |
Атаксия - телеангиэктазия (ATили A - T ), также обозначаемые как синдром атаксии-телеангиэктазии или синдром Луи-Бара - это редкое, нейродегенеративное, аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее тяжелую инвалидность. Атаксия означает плохую координацию и телеангиэктазию мелких расширенных кровеносных сосудов, что является признаком болезни.
А - поражает многие части тела:
Симптомы чаще появляются в раннем детстве, когда дети начинают сидеть или ходить. Хотя они обычно начинают ходить в нормальном возрасте, они раскачиваются или раскачиваются при ходьбе, стоянии или сидении. В позднем дошкольном и младшем школьном возрасте у них трудности с естественным перемещением глаз с места на другое (глазодвигательная апраксия ). У них развивается невнятная или искаженная речь и возникают проблемы с глотанием. У некоторых повышено количество инфекций дыхательных путей (ушные инфекции, синусит, бронхит и пневмония ). Большинство детей с А - имеют стабильные неврологические симптомы в течение первых 4–5 лет жизни, но начинают проявлять возрастающие проблемы. в раннем школьном возрасте.
A-T вызывается дефектом гена банкомат, который участвует в распознавании и восстановлении поврежденной ДНК. Распространенность A - T оценивается от 1 на 40 000 до 1 на 300 000 человек.
Степень серьезности признаков A– T среди пораженных людей и в разном возрасте. Следующие симптомы или проблемы являются либо общими, либо важными признаками A - T:
Многие дети изначально ошибочно диагностировали церебральный паралич. Диагноз A - T может быть установлен только в дошкольном периоде, когда появляются или неврологические симптомы нарушения походки, вспышки рук, речи и движений, а также сначала появляются телеангиэктазии. Диагноза A - встречается очень редко, врачи могут не знать симптомы или методы постановки диагноза. Позднее появление телеангиэктазии может быть препятствием для постановки диагноза. Из-за ранней болезни симптомов и признаков. Есть пациенты, которым диагноз АТ поставлен только в зрелом возрасте из-за ослабленной формы заболевания, и это коррелировало с типом мутации их гена.
Первые А признаки - Т обычно появляются в первые годы жизни. Дети начинают ходить в нормальном возрасте, но их первоначальная шаткая походка может не улучшиться. Иногда им сложно стоять или сидеть на месте, и они склонны раскачиваться назад или из стороны в сторону. В начальной школе становится труднее, и дети будут использовать дверные проемы и стены в качестве опоры. Дети с A - T часто выглядят лучше при быстром беге или ходьбе, чем при медленной ходьбе или стоянии на одном месте. Примерно в начале второго десятилетия дети с более тяжелой («классической») форму А - Т начинают пользоваться инвалидной коляской на больших расстояниях. В школьные годы дети могут испытывать все большие трудности с чтением из-за нарушения движений глаз. В то же время другие проблемы с мелкой моторикой (письмо, раскрашивание и использование посуды для еды), а также невнятность речи (дизартрия). Большинство этих неврологических проблем перестают прогрессировать в возрасте примерно 12–15 лет, хотя непроизвольные движения могут начаться в любом возрасте и со временем плохо. Эти дополнительные движения могут принимать разные формы, в том числе небольшие подергивания и ног, похожие на ерзание (хорея ), более медленные скручивающие движения верхней части рук (атетоз ), принятие жестких скрученных позы (дистония ), случайные неконтролируемые подергивания (миоклонические подергивания ), а также различные ритмичные и неритмичные движения с попытками скоординированных действий (тремор).
Глазная телеангиэктазия у человека с А - Т Выступающие кровеносные сосуды (телеангиэктазия) над белком (склерой) глаза обычно возникают в возрасте 5–8 лет, но иногда появляются позже или не появляются. Отсутствие телеангиэктазии не исключает диагноза A - T. Потенциально косметическая проблема, телеангиэктазии глаза не кровоточат и не зудят, хотя иногда их ошибочно принимают за хронический конъюнктивит. Их постоянный характер, не меняющийся со временем, погодой или эмоциями, отличает их от других видимых кровеносных сосудов. Телеангиэктазия также может появляться на открытых участках кожи, особенно на лице и ушах. Они используют в мочевом пузыре как осложнение химиотерапии циклофосфамидом, развиваются в классах пожилых людей с А - Т и иногда используются в печени и легких.
Около двух третей людей с А - Трудовые нарушения иммунной системы. Наиболее частыми отклонениями от нормы низкие уровни одного или нескольких классов иммуноглобулинов (подклассы IgG, IgA или IgE), отсутствие выработки антител в ответ на вакцины или инфекции и низкое количество лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов).) в крови. Некоторые люди часто страдают инфекциями верхних (простуда, инфекции носовых пазух и ушей) и нижних (бронхит и пневмония) дыхательных путей. У А - должна быть проведена оценка их иммунной системы детей с серьезными проблемами, требующими лечения, чтобы свести к минимуму количество или тяжесть инфекций. Некоторым людям с A - необходимы дополнительные прививки (вакцины против пневмонии и гриппа), антибиотики для защиты (профилактики) от инфекций и / или вливания иммуноглобулинов (гамма-глобулин). Необходимость такого лечения должен определить специалист в области иммунодефицита или инфекционных заболеваний.
Люди с А - имеют очень высокую заболеваемость (примерно 25% пожизненного риска) рака, особенно лимфомы и лейкемии, но могут возникать и другие виды рака. По возможности избегают использования лучевой терапии и химиотерапевтических препаратов, которые представляют собой аналогично лучевой терапии (радиомиметические препараты), поскольку они особенно токсичны для людей с А - Т. Особые проблемы лечения рака достаточно сложны, поэтому следует проводить только в исторических онкологических центрах и после консультации с врачами, имеющими знания в области А - Т. К сожалению, невозможно предсказать, у каких людей разовьется рак. Как лейкемия лимфомы отличаются от солидных опухолей тем, что не прогрессируют от одиночной до метастатической стадии, необходимость в их ранней диагностике меньше. Таким образом, наблюдение за лейкемией и лимфомой бесполезно, кроме как рассматривать рак как диагностическую всякий раз, когда возникают возможные симптомы рака (например, стойкое увеличение лимфатических узлов, необъяснимая лихорадка).
Женщины, являющиеся носителями А - которые имеют одну мутированную копию гена банкомата, имеют вдвое больший риск развития рака груди по с населением в целом. Сюда входят все матери детей A - T и некоторые родственники женского пола. В настоящее время принято, что специальные скрининговые тесты бесполезны, но все женщины должны проходить регулярное наблюдение за раком.
A - T может вызывать признаки раннего старения, такие как преждевременное поседение волос. Он также может вызывать витилиго (аутоиммунное заболевание, вызывающее потерю пигментации кожи, привод к появлению пятнистых «отбеливателя») и бородавок, которые могут быть обширными и трудно подда лечению. У небольшого числа людей развивается хроническое воспалительное заболевание кожи (гранулемы).
Хроническое заболевание легких развивается более чем у 25% людей с А - Т. Могут развиться три основных типа заболеваний легких: (1) рецидивирующие и хронические синопульмональные инфекции; (2) заболевание легких, вызванное неэффективным кашлем, дисфункцией глотания и нарушением очистки дыхательных путей; и (3) рестриктивное интерстициальное заболевание легких. Люди с А - Часто страдают более чем одним из этих состояний легких. Хроническое заболевание легких из-за рецидивирующих инфекций легких из-за иммунодефицита. Люди с этой подверженностью риску развития бронхоэктазов - состояния, при бронхи необратимо повреждены, что приводит к рецидивирующим инфекциям нижних дыхательных путей. Гамма-глобулин для людей с дефицитом антител и / или хронического лечения антибиотиками может уменьшить проблемы инфекции. У других людей с A - T вызывает трудности с глубоким вдохом и может быть неэффективный кашель, что затрудняет очистку орального и бронхиального секрета. Это может привести к длительным респираторным симптомам после распространенных респираторных вирусных заболеваний. Методы, которые позволяют избавиться от слизи, могут быть полезны некоторым людям при респираторных заболеваниях. У некоторых людей с возрастом развиваются проблемы с глотанием, что увеличивает аспирационную пневмонию. Рецидивирующее повреждение легких, вызванное хроническими инфекциями или аспирацией, может вызвать фиброз легких и рубцевание. Этот процесс может быть усилен неадекватным восстановлением тканей в ATM-дефицитных клетках. У небольшого числа людей развивается интерстициальное заболевание легких. У них снижен легочный резерв, проблемы с дыханием, потребность в дополнительном кислороде и хроническом кашель при инфекциях легких. Они могут реагировать на системное лечение стероидами или другими препаратами для уменьшения воспаления.
Тесты функций легких (спирометрия) должны проводиться не реже одного раза в год у детей, достаточно взрослых, чтобы их можно было проводить, вакцины против гриппа и пневмококка вводятся соответствующие критерии лицам, и синопульмональные инфекции лечат агрессивно, чтобы ограничить развитие хронических заболеваний легких.
Кормление и глотание может стать трудным для людей с А - Т по мере взросления. Кормление относится ко всем аспектам приема пищи и питья, включая получение еды и жидкости во рту; глотание относится к проглатыванию или к тому, что происходит после попадания пищи или жидкости в рот. Основные цели при кормлении и глотании - это безопасное, адекватное и приятное время приема пищи.
Непроизвольные движения могут затруднить кормление или сделать его беспорядочным и чрезмерно увеличить время приема пищи. Кормить из пальца может быть легче, чем пользоваться посудой (например, ложкой или вилкой). Жидкости часто легче пить из закрытой емкости с трубочкой, чем из открытой чашки. Обычно прием пищи занимает примерно 30 минут. Более продолжительные приемы пищи могут вызывать стресс, мешать повседневным занятиям и ограничивать потребление жидкостей и питательных веществ.
Если возникают проблемы с глотанием (дисфагия ), они обычно проявляются во втором десятилетии жизни. Дисфагия является обычным явлением из-за неврологических изменений, которые мешают движению рта и глотки (глотки), необходимые для безопасного и эффективного глотания. Проблемы с координацией во рту могут затруднить жевание и увеличить продолжительность еды. Проблемы с глоткой могут привести к попаданию жидкости, пищу и слюны в дыхательные пути (аспирация). Люди с дисфагией могут не кашлять при аспирации (тихая аспирация). Проблемы с глотанием и особенно с глотанием могут вызвать проблемы с легкими из-за неспособности кашлять и выводить пищу и жидкость из дыхательных путей.
У многих людей с А - развиваются деформации стопы, которые усугубляют трудности при ходьбе из-за нарушения нормальной. Раннее лечение может замедлить прогрессирование этой деформации. Фиксация или хирургическая коррекция иногда улучшают стабильность в голеностопном суставе, достаточную для того, чтобы человек мог ходить с опорой или выдерживать вес во время перестановки стоя с одного сиденья на другое. Тяжелый сколиоз встречается довольно редко, но, вероятно, встречается среди пациентов без A - T. Спондилодез чаще встречается.
A-T наследуется по аутосомно-рецессивному способу A-T вызывается мутациями в ATM (серин / треонин ATM киназы или мутировавший при атаксии-телеангиэктазии) ген, который был клонирован в 1995 году. Банкомат расположен на хромосоме 11 человека (11q22.3) и состоит из 69 экзонов, распределенных по 150 килобайт геномной ДНК.
наследование для A - T аутосомно-рецессивное. Каждый родитель является носителем, что означает, что у них есть одна нормальная копия гена A - T (ATM) и одна мутированная копия. A – T возникает, если ребенок наследует мутировавший ген A – T от каждого родителя, поэтому в семье с двумя родителями-носителями существует 1 шанс из 4, что у ребенка, рожденного от родителей, будет заболевание. Пренатальная диагностика (и выявление носителя) может проводиться в семьях, если были выявлены ошибки (мутации) в двух генах ATM пораженного ребенка. Процесс этого может быть сложным и, поскольку он требует времени, должен быть организован до зачатия.
Поиск мутаций в гене ATM неродственного человека (например, супруга известного носителя A – T) представляет серьезные проблемы. Гены часто имеют варианты написания (полиморфизмы), которые не влияют на функцию. В таком большом гене, как ATM, вероятно возникновение такого варианта написания, и врачи не всегда могут предсказать, будет ли конкретный вариант вызывать заболевание или нет. Генетическое консультирование может помочь членам семьи пациента A – T понять, что можно, а что нельзя тестировать, и как следует интерпретировать результаты теста.
Носители A – T, такие как родители человека с A – T, имеют одну мутированную копию гена ATM и одну нормальную копию. В целом они здоровы, но у женщин повышен риск рака груди. Это открытие было подтверждено множеством различных способов и является предметом текущих исследований. Рекомендуется стандартное наблюдение (включая ежемесячный самообследование груди и маммографию по обычному графику для возраста), если не показаны дополнительные тесты, потому что у человека есть другие факторы риска (например, семейный анамнез рака груди).
Как потеря белка ATM создает мультисистемное расстройство?
Характеристики белка ATM A – T был описан как синдром нестабильности генома, нарушение репарации ДНК и синдром ответа на повреждение ДНК (DDR). ATM, ген, ответственный за это мультисистемное нарушение, кодирует белок с тем же названием, который координирует клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК (DSB). Лучевая терапия, химиотерапия, которая действует как радиация (радиомиметические препараты), а также определенные биохимические процессы и метаболиты могут вызывать DSB. Когда происходят эти разрывы, ATM останавливает клетку от создания новой ДНК (остановка клеточного цикла) и привлекает и активирует другие белки для восстановления повреждений. Таким образом, ATM позволяет клетке восстанавливать свою ДНК до завершения деления клетки. Если повреждение ДНК слишком серьезное, ATM будет опосредовать процесс запрограммированной гибели клетки (апоптоз), чтобы устранить клетку и предотвратить геномную нестабильность.
В отсутствие белка ATM регуляция контрольных точек клеточного цикла и запрограммированная гибель клеток в ответ на DSBs являются дефектными. Результатом является геномная нестабильность, которая может привести к развитию рака.
Облучение и радиомиметические соединения вызывают DSB, которые не могут быть исправлены надлежащим образом при отсутствии ATM. Следовательно, такие агенты могут оказаться особенно цитотоксичными для АТ-клеток и людей с АТ.
Бесплодие часто называют характеристикой А – Т. В то время как это определенно верно для модели A – T у мышей, у людей может быть более точным характеризовать репродуктивную аномалию как атрофию гонад или дисгенез, характеризующийся задержкой пубертатного развития. Поскольку запрограммированные DSB генерируются для инициирования генетических рекомбинаций, участвующих в производстве сперматозоидов и яйцеклеток в репродуктивных органах (процесс, известный как мейоз), мейотические дефекты и остановка могут происходить, когда ATMотсутствует.
АТМ и иммунная система По мере того, как лимфоциты развиваются из стволовых клеток костного мозга в зрелые лимфоциты на периферии, они перерабатывают особые сегменты своей ДНК [процесс рекомбинации V (D) J]. Этот процесс требует от них изготовления DSB, что трудно восстановить без банкомата. В результате у людей с A наблюдается снижение количества лимфоцитов и нарушение функции лимфоцитов (например, нарушение способности вырабатывать антитела в ответ на вакцины или инфекцию). Помимо сломанных частей ДНК в хромосомах, участвующие в вышеупомянутых перестройках имеют тенденцию рекомбинировать с другими генами (транслокация), что делает клетки склонными к развитию рака (лимфомы и лейкемии).
Клетки людей с A - T демонстрируют геномную нестабильность, медленный рост и преждевременное старение в культуре, укороченные теломеры и постоянную реакцию на стресс низкого уровня. Эти факторы могут быть прогерическими (признаки раннего старения) изменениям кожи и волос, иногда наблюдаются у людей с АТ. Например, повреждение ДНК и геномная нестабильность вызывает дифференцировку стволовых клеток меланоцитов (МСК), которая вызывает поседение. Таким образом, банкомат может быть «контрольной точкой стволовости», защищающей от дифференцировки MSC и преждевременного поседения волос.
Причиной телеангиэктазии или расширенных кровеносных сосудов в отсутствие белка банкомат пока не известен.
Примерно 95% людей с A - T имеют повышенные уровни AFP в сыворотке после двухлетнего возраста, и измеряли уровни АФП со временем медленно увеличивается. Уровни АФП очень высоки у новорожденных и обычно снижаются до уровня взрослых в течение первого года до 18 месяцев. Причина, по которой у лиц с А - Т повышенный уровень АФП, пока неизвестна.
A - T - одно из нескольких нарушений ДНК, которые приводят к неврологическим аномалиям или дегенерации. Возможно, некоторые из наиболее разрушительных симптомов A - T являются результатом прогрессирующей дегенерации мозжечки, характеризующейся потерей клеток Пуркинье и, в меньшей степени, гранулярных клеток (исключительно в мозжечке). Причина этой потери клеток неизвестна, хотя многие гипотезы были предложены на основе экспериментов, проведенных как на культуре клеток, так и на мышиной модели A - T. Текущие гипотезы, объясняющие нейродегенерацию, связанные с A - T, включают следующее:
Эти гипотезы не могут быть взаимоисключающими, и более чем один из этих механизмов может лежать в основе гибели нейронных клеток при отсутствии или дефиците банкомата. Кроме того, повреждение мозжечка и потеря клеток Пуркинье и гранулярных клеток не объясняют всех неврологических нарушений, наблюдаемых у людей с АТ. Влияние дефицита АТМ на другие области мозга за пределами мозжечка активно исследуется.
Люди с А - имеют повышенную чувствительность к ионизирующему излучению (рентгеновское и гамма-излучение). Следовательно, облучение рентгеновскими лучами должно быть ограничено периодом, когда это необходимо с медицинской точки зрения, посредством воздействия ионизирующего излучения на пациента с A-T может привести к повреждению клеток таким образом, что организм не сможет их восстановить. Клетки могут нормально справляться с другими формами излучения, такими как ультрафиолетовый свет, поэтому нет необходимости в особых мерах предосторожности от воздействия солнечного света.
Диагноз A - T обычно подозревается на основании сочетания неврологических клинических признаков (атаксия, неправильный контроль движений глаз и постуральная нестабильность) с телеангиэктазией и иногда усилением инфекций, а также подтверждены специфическими лабораторными отклонениями ( повышенный уровень альфа-фетопротеина, повышенный хромосомный разрыв или гибель лейкоцитов после воздействия рентгеновских лучей, отсутствие белка банкоматов в лейкоцитах или мутации в каждом из гены банкомата человека).
У многих людей с А - встречаются различные лабораторные отклонения, что позволяет поставить предварительный диагноз при наличии типичных клинических признаков. Не все отклонения наблюдаются у всех пациентов. Эти отклонения включают:
Диагноз может быть подтвержден в лаборатории обнаружения отсутствия или дефицита белка ATM в культивируемых клетках крови, отсутствие или дефицита функция ATM (киназный анализ) или мутации в обеих копиях гена клетки банкомата. Эти более специализированные тесты не всегда нужны, но они особенно полезны, если симптомы у ребенка нетипичны.
Есть несколько других расстройств со своими симптомами или лабораторными особенностями, которые врачи могут учитывать при диагностике A-T. Три наиболее распространенных расстройства, которые иногда путают с A-T:
Каждое из них можно отличить от A - T неврологическим осмотром и клиническими исследованиями. история.
Детский церебральный паралич (ДЦП) представляет непрогрессирующее нарушение двигательной функции, возникающее в результате порока развития или раннего повреждения мозга. ХП может проявляться по-разному, различным способам повреждения мозга; Общим для всех форм является появление признаков и симптомов нарушений по мере развития ребенка. Однако достигнутые вехи и сформировавшиеся неврологические функции не часто плохие при ХП, как это происходит у детей с позднем дошкольном возрасте. Большинство детей с атаксией, вызванной ХП, не начинают ходить в нормальном возрасте, когда большинство детей с атаксией начинают ходить в нормальном возрасте. Это редкое проявление раннего повреждения мозга или уродства. У детей с атаксическим ХП не будут обнаружены лабораторные отклонения, связанные с АТ.
Оккуломоторная апраксия Когана - редкое нарушение развития. Пострадавшие дети испытывают трудности с перемещением глаз только к новой визуальной цели, поэтому они поворачивают голову мимо цели, чтобы «перетащить» голову к новому интересующему объекту, а поворачивают голову назад. Эта тенденция проявляется в позднем младенчестве и раннем детстве и со временем улучшается. Это контрастирует с глазодвигательными проблемами, проявляющимися в раннем детстве, но появляются со временем. Глазодвигательная апраксия Когана обычно является изолированной проблемой.
Атаксия Фридрейха (FA) - наиболее частая генетическая причина атаксии у детей. Как и A - T, FA является рецессивным заболеванием, которое возникает в семье, у которого это заболевание не было в анамнезе. FA вызывается мутацией в гене фратаксина, чаще всего расширением естественного повтора трех нуклеотидных оснований GAA с обычными 5–33 повторами этой тринуклеотидной последовательности до более чем 65 повторов на каждую хромосоме. Чаще всего атаксия появляется в возрасте от 10 до 15 лет и отличается от A - T отсутствием телеангиэкта и глазодвигательной апраксии, нормальным альфа-протеином плода и частым наличием сколиоза, отсутствием сухожильных рефлексов, и отклонения от норм на ЭКГ. Лица с ФА проявляют трудности со стоянием на одном месте, что значительно усиливается закрытием глаз (признак Ромберга), что не так очевидно у людей с А - Т - даже при том, что людям с А - Т может быть труднее стоять на одном месте с их глаза открываются.
Есть и другие редкие расстройства, которые можно спутать с A-T, либо из-за схожих клинических признаков, схожести некоторых лабораторных признаков, либо из-за того и другого. К ним относ:
Сравнение клинических и лабораторных характеристик редких генетических нарушений, которые можно спутать с A - T Атаксия - глазодвигательная апраксия типа 1 (AOA1). аутосомно-рецессивное заболевание, похожее на А-Т, развивающееся нарастающие проблемы с координацией и глазодвигательной апраксией, часто в же возрасте, что и пациенты с А-Т. Это вызвано мутацией в гене, кодирующий белок апратаксин. Переносимые люди отличаются от людей с А - Ранним появлением периферической нейропатии, на ранних этапах своего течения проявляются трудности с инициированием сдвига взгляда и отсутствием глазной телеангиэктазии, но лабораторные особенности имеют значение для дифференциации этих двух. Люди с AOA1 имеют нормальный уровень АФП, имеют нормальные показатели иммунной функции и через 10–15 лет имеют низкий уровень альбумина в сыворотке крови. Генетическое тестирование гена апратаксина может подтвердить диагноз. Повышенного риска рака нет.
Атаксия - глазодвигательная апраксия типа 2 (АОА2) аутосомно-рецессивным заболеванием, также является проявлением нарастающих проблем с координацией и периферической невропатии, но глазодвигательная апраксия присутствует только у половины пораженных лиц. Глазные телеангиэктазии не развиваются. Лабораторные отклонения AOA2 подобны A – T и, в отличие от AOA1, имеют повышенный уровень сывороточного AFP, но подобны AOA1 и в отличие от A – T имеют нормальные маркеры иммунной функции. Генетическое тестирование гена сенатаксина (SETX) может подтвердить диагноз. Повышенного риска рака нет.
Атаксия-телеангиэктазия-подобное заболевание (ATLD) - чрезвычайно редкое заболевание, вызванное мутацией в гене hMre11, которое может рассматриваться при дифференциальной диагностике A – T. Пациенты с ATLD очень похожи на пациентов с A – T в отношении прогрессирующей мозжечковой атаксии, гиперчувствительности к ионизирующему излучению и геномной нестабильности. Те редкие люди с ATLD, которые хорошо описаны, отличаются от людей с A – T отсутствием телеангиэктазии, нормальным уровнем иммуноглобулина, более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов. Из-за своей редкости еще не известно, несет ли ATLD повышенный риск развития рака. Поскольку те мутации Mre11, которые серьезно нарушают белок MRE11, несовместимы с жизнью, все люди с ATLD имеют некоторую частичную функцию белка Mre11 и, следовательно, вероятно, все имеют свои собственные уровни тяжести заболевания.
Синдром перелома Неймегена (NBS) - это редкое генетическое заболевание, имеющее хромосомную нестабильность, аналогичную той, которая наблюдается у людей с A – T, но при этом возникают другие проблемы. Дети с NBS имеют значительную микроцефалию, отчетливую внешность, низкий рост и умеренные когнитивные нарушения, но не испытывают каких-либо неврологических нарушений с течением времени. Как и дети с A – T, дети с NBS имеют повышенную чувствительность к радиации, предрасположенность к лимфомам и лейкозам, а также некоторые лабораторные показатели нарушения иммунной функции, но не имеют глазных телеангиэктазий или повышенного уровня AFP.
. белки, экспрессируемые генами hMre11 (дефектный в ATLD) и Nbs1 (дефектный в NBS), существуют в клетке в виде комплекса вместе с третьим белком, экспрессируемым hRad50 ген. Этот комплекс, известный как комплекс MRN, играет важную роль в репарации повреждений ДНК и передаче сигналов и необходим для рекрутирования ATM в сайты двухцепочечных разрывов ДНК. Mre11 и Nbs1 также являются мишенями для фосфорилирования киназой ATM. Таким образом, сходство трех заболеваний можно частично объяснить тем фактом, что белковые продукты трех генов, мутировавших при этих нарушениях, взаимодействуют в клетке общими путями.
Дифференцировать эти нарушения часто можно с помощью клинических признаков и отдельных лабораторных тестов. В случаях, когда различие неясно, клинические лаборатории могут идентифицировать генетические аномалии ATM, апратаксина и сенатаксина, а специализированные центры могут идентифицировать аномалии белков потенциально ответственных генов, таких как ATM, MRE11, нибрин, TDP1, апратаксин и сенатаксин. как и другие белки, важные для функции ATM, такие как ATR, DNA-PK и RAD50.
Не лечение, замедляющего или останавливающего прогрессирование неврологических проблем. Лечение A - T симптоматическое и поддерживающее. Физическая, профессиональная и логопедическая терапия и упражнения могут помочь сохранить функцию, но не замедлят ход нейегенерации. Лечебные упражнения не следует использовать до утомления и не мешать повседневной деятельности. Некоторые антипаркинсонические и противоэпилептические препараты могут быть полезны при лечении симптомов, но их следует назначать после консультации с неврологом.
Все люди с А должны иметь по крайней мере, одна комплексная иммунологическая оценка, которая измеряет количество и тип лимфоцитов в крови (Т-лимфоциты и В-лимфоциты), уровни сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM) и антител к Т-зависимым (например, против столбняка, Hemophilus influenzae b) и Т-независимой (23-валентный пневмококковый полисахарид) вакцины. По большей части, картина иммунодефицита, наблюдаемая у пациента с A - T в раннем возрасте (к пяти годам), будет такой же, как на протяжении всей жизни этого человека. Следовательно, нет необходимости повторять тесты, если у этого человека не разовьется больше проблем с инфекцией. Иногда проблемы с иммунитетом можно преодолеть с помощью иммунини. Вакцины против распространенных бактериальных респираторных патогенов, таких как Hemophilus infl uenzae, пневмококки и вирус гриппа («грипп») коммерчески доступны и часто дают усилить реакцию антител даже у людей с низким уровнем иммуноглобулинов. Если вакцины не работают и у пациента по-прежнему возникают проблемы с инфекциями, может помочь терапия гамма-глобулином (внутривенное или подкожное введение антител, полученных от здоровых людей). У небольшого числа людей с A-T наблюдается аномалия, при которой один или несколько типов иммуноглобулинов повышаются за пределы нормы. В некоторых случаях уровень иммуноглобулинов может быть повышен, что кровь становится густой и не течет должным образом. Терапия этой проблемы должна быть адаптирована к конкретной аномальной аномалии и ее серьезности.
Если индивидуальная восприимчивость пациента к инфекции увеличена, повторно нажмите иммунную функцию в случае состояния и назначения нового лечения. Если инфекции в легких, также важно изучить возможность дисфункции глотания с аспирацией в легкие (см. Разделы выше в разделах Симптомы: Заболевание легких и Симптомы :, глотание и питание .)
У многих людей с А - низкое количество лимфоцитов в крови. Эта проблема кажется относительно стабильной с возрастом, но у редкого числа людей с возрастом постепенно уменьшается количество лимфоцитов. В общей популяции очень низкое количество лимфоцитов связано с повышенным риском инфицирования. У таких людей развиваются осложнения от живых вирусных вакцин (корь, эпидемический паротит, краснуха и ветряная оспа), хронических или тяжелых вирусных инфекций, дрожжевых инфекций, кожи и влагалища, а также оппортунистических инфекций (таких как пневмоцистная пневмония). Хотя количество лимфоцитов у людей с А - часто бывает таким же низким, у них редко возникают проблемы с оппортунистическими инфекциями. (Единственным исключением из правил является то, что проблемы с хроническими или рецидивирующими бородавками являются обычным явлением) Число и функцию Т-лимфоцитов следует пересмотреть, если человек с A - T лечится кортикостероидными препаратами, как преднизон, дольше, чем несколько недель курс химиотерапии от рака. Если количество лимфоцитов у людей, принимающих эти лекарственные препараты, низкое, рекомендуется использовать профилактические антибиотики для предотвращения оппортунистических инфекций.
. Возможные варианты иммунодефициту или инфекционных заболеваний могут быть использованы различными методами лечения. Отсутствие иммуноглобулиновых или антител к вакцину можно лечить инфузиями вместо гамма-глобулина или можно лечить с помощью профилактических антибиотиков и минимизировать воздействие на инфекцию. Если функция антител в норме, необходимо сделать все обычные детские прививки, включая живые вирусные вакцины (от кори, паротита, краснухи и ветряной оспы). Чтобы снизить риск развития легочных инфекций у пациента A - T. Пациент и все члены семьи должны получить вакцину против. гриппа каждую осень. Людям с A - T, которому меньше двух лет, следует вводить три (3) дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Превнар) с интервалом в два месяца. Люди старше двух лет, которые ранее не были вакцинированы Prevnar, должны получить две (2) дозы Prevnar. По крайней мере, через 6 месяцев после последнего введения препарата Prevnar и после того, как ребенку исполнится не менее двух лет, достиг 23-валентную пневмококковую вакцину. Иммунизацию 23-валентной пневмококковой вакциной повторять каждые пять лет после первой дозы.
У людей с А - Т, у которых низкий уровень IgA, необходимо провести дополнительное тестирование, чтобы определить, определить ли уровень IgA низкий или полностью отсутствует. Если его нет, риск реакции на переливание немного повышен. В браслетах «Medical Alert» нет необходимости, но семейный врач и терапевт должны знать, что при плановой операции, требующейся переливания эритроцитов, клетки следует промыть, чтобы снизить риск аллергической реакции.
Люди с А - повышенный риск развития аутоиммунных или хронических воспалительных заболеваний. Этот риск, вероятно, является вторичным эффектом их иммунодефицита, а не прямым следствием нехватки белка банкомат. Наиболее частые примеры таких нарушений при А, включая иммунную тромбоцитопению (ИТП), несколько форм артрита и витилиго.
Рецидивирующие инфекции носовых пазух и легких могут привести к развитию хронического заболевания легких. Такие инфекции следует лечить антибиотиками, чтобы предотвратить и ограничить повреждение легких. Следует рассмотреть возможность введения антибиотиков, когда у детей наблюдаются длительные респираторные симптомы (более 7 дней), рассмотреть даже после того, что предположительно было вирусной инфекцией. Чтобы предотвратить респираторные заболевания, вызванные распространенными респираторными патогенами, следует проводить ежегодную вакцинацию против гриппа и при необходимости вводить пневмококковые вакцины. Также следует рассмотреть возможность лечения антибиотиками у детей с хроническим кашлем, вызывающим слизистую оболочку, у тех, кто не реагирует на агрессивные методы очистки легких, а также у детей со слизисто-гнойными выделениями из носовых пазух или грудной клетки. Влажный кашель также может быть связан с хронической аспирацией, которую следует использовать с помощью надлежащих диагностических исследований, однако аспирация и респираторные инфекции не обязательно исключают друг друга. У детей и взрослых с бронхоэктазами следует рассмотреть возможность хронической антибактериальной терапии для замедления прогрессирования хронического заболевания легких.
Посев пазух может потребоваться для проведения антибактериальной терапии. Это может сделать специалист по ушному носу и горлу (ЛОР). Кроме того, диагностическая бронхоскопия может быть необходима людям с рецидивирующими пневмониями, особенно тем, кто не реагирует на курс антибиотиков или не реагирует на него полностью.
Удаление бронхиальногоа важно для хорошего здоровья легких и может уменьшить травмы от острых и хронических инфекций легких. Детям и взрослым с повышенной секрецией бронхов может быть полезна рутинная терапия грудной клетки с использованием ручного метода, устройства a cappella или физиотерапевтического жилета грудной клетки. Физиотерапия грудной клетки может помочь вывести слизистую из нижнего бронхиального дерева, однако для удаления секрета необходим адекватный кашель. У людей со сниженным резервом легких и слабым кашлем использование инсуффлятора-экссуфлятора (кашля) может быть полезным в качестве поддерживающей терапии или во время острых респираторных заболеваний, чтобы помочь удалить бронхиальный секрет из верхних дыхательных путей. Однако сначала провести обследование у пульмонолога, чтобы правильно оценить пригодность пациента.
Детей и взрослых с хроническим сухим кашлем, повышенной дыхательной работой (учащенное дыхание, одышка в покое или при физической активности) и отсутствием инфекционного процесса, объясняющего респираторные симптомы, следует обследовать на предмет интерстициального заболевания легких или другой внутрилегочный процесс. Пациентам с симптомами интерстициального заболевания легких или для исключения других неинфекционных легочных процессов следует рассмотреть возможность обследования пульмонологом и компьютерной томографии грудной клетки. Людям, у которых диагностировано интерстициальное заболевание легких, могут помочь системные стероиды.
Пероральному приему может помочь обучение людей с А - Т, как пить, жевать и глотать более безопасно. Целостность лечения проблем с глотанием должна быть определена после оценки экспертом в области патологии речи. Диетологи могут помочь в лечении проблем с питанием, порекомендовав изменения в диете, включая высококалорийные продукты или пищевые добавки.
Использование зонда для кормления (гастростомии) рекомендуется в следующих случаях:
Зонд для кормления может снизить риск аспирации, позволяя избежать риска жидкостей или продуктов, которые могут проглотить, и обеспечить достаточное количество калорий без стресса и временных затрат, связанных с длительным питанием. Гастростомические трубки не мешают людям есть через рот. После установки общая должна состоять в том, чтобы поддерживать вес на уровне 10–25 процентиля.
Большинство детей с А - испытывают трудности в школе из-за задержки реакции зрительные, словесные или другие сигналы, невнятная и тихая речь (дизартрия ), нарушение контроля зрения (глазодвигательная апраксия) и нарушение контроля мелкой моторики. Несмотря на эти проблемы, дети с A - часто ходят в школу, если могут быть приняты меры для их инвалидности. Решение о необходимости специальных учебных классов или дополнительной помощи в обычных классах во многом зависит от местных ресурсов. Решения о надлежащем пересем образовательном размещении следует рассматривать так часто, как те обстоятельства. Несмотря на свои многочисленные неврологические нарушения, многие люди обладают расширенными возможностями, которые устойчивыми социальными навыками, и они обладают устойчивыми отношениями со сверстниками. Некоторые люди могут нормально функционировать, несмотря на свои физические недостатки, а некоторые из них окончили общественные колледжи.
Многие из встречающихся проблем заслуживают особого внимания, поскольку связаны больше с проблемами «ввода и вывода», чем с интеллектуальными нарушениями. Проблемы с контролем движения глаз затрудняют чтение людьми с А - Т, но при этом они наиболее полно понимают значение и нюансы читаемого текста. Задержка начала речи и отсутствие мимики впечатление, что они не знают ответов на вопросы. Снижение квалифицированными усилиями, необходимыми для ответа на вопросы, увеличение времени, доступного для, часто вознаграждаются реальными достижениями. Важно понимать, что умственная отсталость не всегда является частью клинической картины A - T, хотя успеваемость в школе может быть неоптимальной из многих трудностей с чтением, письмом и речью. Дети с А - Очень часто осознают свою внешность и стремятся казаться нормальными сверстниками и учителям. Жизнь в атаксическом теле может быть утомительной. Повышенные усилия, необходимые для поддержания внешнего вида, увеличение энергии, затрачиваемой на ненормальный тонус и дополнительные движения, - все это физической и умственной усталости. Как следствие, для некоторых сокращенный учебный день приносит реальную пользу.
Для лечения наследственной мозжечковой атаксии, включая атаксию-телеангиэктазию, не было одобрено никаких лечебных препаратов.
Лечение АТ по-прежнему основывается на медицинском ведении (иммунодефицитные состояния и синопульмональные инфекции, неврологическая дисфункция злокачественные новообразования) и нейрореабилитации (физическая, профессиональная и речевая / глотательная терапия; адаптивное оборудование и консультации по питанию).
N-ацетил-лейцин представляет собой перорально модифицированную аминокислоту, которая разрабатывается IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания) в качестве нового средства для лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств. 39>
N-ацетил-лейцин получил несколько наименований орфанных препаратов из США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) для лечения различных генетических заболеваний, включая атаксию-телеангиэктазию. N-ацетил-лейцин также получил статус орфанных лекарств в США и ЕС для лечения родственных наследственных мозжечковых атаксий, таких как спиноцеребеллярная атаксия. Управление по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).
Опубликованные исследования практики применяют различные методы N-ацетил-цином. наследственная мозжечковая атаксия. Дополнительные исследования сострадательного использования у пациентов с атаксией и телеангиэктазией показали симптоматический и модифицирующий болезнь возможности лечения. Эти исследования также показали, что лечение хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности.
В 2019 году началось многонациональное клиническое испытание лейцина N-ацетил-L-лейцина для лечения атаксии-телеангиэктазии.
IntraBio также проводит два параллельных клинических испытания N-ацетил-L-лейцина для лечения болезни Ниманна-Пика типа C и ганглиозидоза GM2 (Tay-Sachs и Сандхофф болезнь). Будущие возможности для развития N-ацетил-лейцина включают деменцию с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, синдром беспокойных ног, Рассеянный склероз и Мигрень.
Ожидаемая продолжительность жизни людей с А - Т сильно изменяется. Средний срок составляет около 25 лет, но продолжает улучшаться по мере развития медицинской помощи. Двумя наиболее частыми причинами смерти являются хронические заболевания легких (около одной трети случаев) и рак (около одной трети случаев).
Люди всех рас и национальных интересовуты одинаково. По оценкам, заболеваемость во всем мире составляет от 1 на 40 000 до 1 на 100 000 человек.
Открытое клиническое испытание фазы II, изучающее использование клетки красного крови (эритроциты), нагруженные дексаметазона фосфатом натрия, появились, что это лечение улучшило симптомы и, по -видимому, хорошо переносилось. В этом качестве лечения используется уникальная система доставки лекарств с использованием средств доставки лекарства через собственных эритроцитов пациента. Учитывая другие иммунологические дефициты, присутствующие у людей с A - T, дальнейшие действия в продвижении этого терапевтического стероида, особенно в долгосрочной перспективе эффекта и его долгосрочной безопасности.
| Классификация | D |
|---|---|
| ние ресурсы |
