Войти
| Приемник Trk | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | Trk |
| InterPro | IPR020777 |
| Мембраномные | 1342 |
рецепторы Trk представляют собой семейство тирозинкиназ, которое регулирует синаптическую силу и пластичность у млекопитающих нервная система. Рецепторы Trk влияют на выживание нейронов и дифференцировку посредством нескольких сигнальных каскадов. Однако активация этих рецепторов также оказывает значительное влияние на функциональные свойства нейронов.
Обычными лигандами trk-рецепторов являются нейротрофины, семейство факторов роста, важных для функционирования нервной системы. Связывание этих молекул очень специфично. Каждый тип нейротрофина имеет различное сродство связывания с соответствующим рецептором Trk. Активация рецепторов Trk связыванием нейротрофина может привести к активации сигнальных каскадов, что способствует выживанию и другой функциональной регуляции клеток.
Аббревиатура trk (часто произносится как «трек») означает tропомиозин rэцептор kиназа или рецептор тирозина. киназа (а не «рецептор тирозинкиназы» и не «киназа, родственная тропомиозину», как часто ошибочно).
Семейство рецепторов Trk названо в честь онкогена trk, идентификация которого привела к открытию его первого члена, TrkA. Trk, первоначально идентифицированный в карциноме толстой кишки, часто (25%) активируется в папиллярной карциноме щитовидной железы. Онкоген был образован в результате мутации в хромосоме 1, которая привела к слиянию первых семи экзонов тропомиозина с трансмембранный и цитоплазматический домены неизвестного тогда рецептора TrkA. Нормальные рецепторы Trk не содержат последовательностей аминокислот или ДНК, относящихся к тропомиозину.
Три наиболее распространенных типа рецепторов trk - это trkA, trkB и trkC. Каждый из этих типов рецепторов имеет разное сродство связывания с определенными типами нейротрофинов. Различия в передаче сигналов, инициируемых этими разными типами рецепторов, важны для генерации разнообразных биологических ответов.
Нейротрофиновые лиганды рецепторов Trk являются процессируемыми лигандами, что означает, что они синтезируются в незрелых формах, а затем трансформируются расщеплением протеазой. Незрелые нейротрофины специфичны только для одного распространенного рецептора p75NTR. Однако расщепление протеазой генерирует нейротрофины, которые имеют более высокое сродство к своим соответствующим рецепторам Trk. Эти процессированные нейротрофины все еще могут связываться с p75NTR, но с гораздо более низким сродством.
TrkA имеет наивысшее сродство к связывающему фактору роста нервов (NGF). NGF играет важную роль как в локальном, так и в ядерном действиях, регулируя ростовые конусы, подвижность и экспрессию генов, кодирующих биосинтез ферментов для нейротрансмиттеров. Пептидергические ноцицептивные сенсорные нейроны экспрессируют в основном trkA, а не trkB или trkC.
TrkB имеет наивысшее сродство к связыванию нейротрофического фактора мозга (BDNF) и NT-4. BDNF - это фактор роста, который играет важную роль в выживании и функционировании нейронов центральной нервной системы. Связывание BDNF с рецептором TrkB вызывает активацию многих внутриклеточных каскадов, которые регулируют развитие нейронов и пластичность, долгосрочную потенциацию, и апоптоз.
Хотя и BDNF, и NT-4 обладают высокой специфичностью к TrkB, они не являются взаимозаменяемыми. В исследовании модели мышей, в котором экспрессия BDNF была заменена на NT-4, мыши с экспрессией NT4 оказались меньше и демонстрировали пониженную фертильность.
Недавно исследования также показали, что рецептор TrkB связан с Болезнь Альцгеймера.
TrkC обычно активируется путем связывания с NT-3 и слабо активируется другими лигандами. (TrkA и TrkB также связывают NT-3, но в меньшей степени.) TrkC в основном экспрессируется проприоцептивными сенсорными нейронами. аксоны этих проприоцептивных сенсорных нейронов намного толще, чем аксоны ноцицептивных сенсорных нейронов, которые экспрессируют trkA.
p75NTR (рецептор нейротрофина p75) влияет на аффинность связывания и специфичность активации рецептора Trk нейротрофинами. Присутствие p75NTR особенно важно для увеличения сродства связывания NGF с TrkA. Хотя константы диссоциации p75NTR и TrkA очень похожи, их кинетика сильно различается. Восстановление и мутации цитоплазматических и трансмембранных доменов либо TrkA, либо p75NTR предотвращают образование высокоаффинных сайтов связывания на TrkA. Однако связывание лигандов в p75NTR не требуется для обеспечения связывания с высоким сродством. Таким образом, данные свидетельствуют о том, что присутствие p75NTR влияет на конформацию TrkA, предпочтительно на состояние с высокоаффинным сайтом связывания для NGF. Удивительно, хотя присутствие p75NTR необходимо для обеспечения высокоаффинного связывания, связывание NT3 с рецептором не требуется.
Помимо влияния на сродство и специфичность к рецепторам Trk, рецептор нейротрофина P75 (P75NTR) может также уменьшать индуцированное лигандом убиквитинирование рецептора и задерживать интернализацию и деградацию рецептора.
Многочисленные исследования, как in vivo, так и in vitro, показали, что нейротрофины обладают эффектами пролиферации и дифференцировки в отношении нейроэпителиальных предшественников ЦНС, клеток нервного гребня или предшественников кишечной нервной системы. TrkA, который экспрессирует NGF, не только увеличивает выживаемость как C-, так и A-дельта-классов ноцирецепторных нейронов, но также влияет на функциональные свойства этих нейронов.4 Как упоминалось ранее, BDNF улучшает выживаемость и функцию нейронов в ЦНС, особенно холинергических нейронов базальный передний мозг, а также нейроны в гиппокампе и коре.
BDNF принадлежит к семейству нейротрофиновых факторов роста и влияет на выживание и функцию нейронов в центральной нервной системе, в частности в областях мозга, подверженных дегенерации при AD. BDNF улучшает выживаемость холинергических нейронов базального переднего мозга, а также нейронов гиппокампа и коры.
TrkC, экспрессирующий NT3, способствует пролиферации и выживанию культивируемых клеток нервного гребня, предшественники олигодендроцитов и дифференцировка предшественников нейронов гиппокампа.
Каждый из нейротрофинов, упомянутых выше, способствует росту нейритов. Передача сигналов NGF / TrkA регулирует продвижение симпатических нейронов конусов роста ; даже когда нейроны получали адекватную трофическую (поддерживающую и питающую) поддержку, один эксперимент показал, что они не вырастают в соответствующие компартменты без NGF. NGF увеличивает иннервацию тканей, которые получают симпатическую или сенсорную иннервацию, и вызывает аберрантную иннервацию в тканях, которые в норме не иннервируются.
Передача сигналов NGF / TrkA активирует BDNF, который транспортируется как к периферическим, так и к центральным терминалам ноцирецептивных сенсорных нейронов. На периферии связывание TrkB / BDNF и связывание TrkB / NT-4 вызывает острую сенсибилизацию ноцирецептивного пути, который требует присутствия тучных клеток.
рецепторов Trk и их лиганды (нейротрофины) также влияют на функциональные свойства нейронов. И NT-3, и BDNF важны для регуляции и развития синапсов, образованных между афферентными нейронами и двигательными нейронами. Повышенное связывание NT-3 / trkC приводит к увеличению моносинаптических возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП) и снижению полисинаптических компонентов. С другой стороны, усиление связывания NT-3 с trkB с BDNF имеет противоположный эффект, уменьшая размер моносинаптических возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП) и увеличивая полисинаптическую передачу сигналов.
В развитии зрительной системы млекопитающих аксоны от каждого глаза пересекают латеральное коленчатое ядро (LGN) и заканчиваются в отдельных слоях полосатой коры. Однако аксоны от каждого LGN могут управляться только одной стороной глаза, но не обеими вместе. Эти аксоны, которые заканчиваются в слое IV стриарной коры, приводят к столбцам окулярного доминирования. Исследование показывает, что плотность иннервирующих аксонов в слое IV от LGN может быть увеличена за счет экзогенного BDNF и снижена за счет поглотителя эндогенного BDNF. Следовательно, возникает вероятность того, что оба этих агента задействованы в каком-то механизме сортировки, который еще недостаточно изучен. Предыдущие исследования с моделью кошки показали, что монокулярная депривация возникает, когда вход в один из глаз млекопитающих отсутствует в критический период (критическое окно). Однако исследование показало, что введение NT-4 (лиганда trkB) в зрительную кору во время критического периода предотвращает многие последствия монокулярной депривации. Удивительно, но даже после потери ответов в критический период было показано, что вливание NT-4 способно их восстановить.
В гиппокампе млекопитающих , аксоны пирамидных клеток CA3 проецируются в клетки CA1 через коллатерали Шаффера. долгосрочная потенциация (ДП) может индуцировать любой из этих путей, но она специфична только для того, который стимулируется столбняком. Стимулированный аксон не влияет на передачу по другому пути. Рецепторы TrkB экспрессируются в большинстве этих нейронов гиппокампа, включая дентатные гранулярные клетки, пирамидные клетки CA3 и CA1 и тормозящие интернейроны. LTP может быть значительно снижен мутантами BDNF. В аналогичном исследовании на мутанте мыши со сниженной экспрессией рецепторов trkB LTP клеток CA1 значительно снизился. Утрата TrkB также была связана с препятствием для приобретения и консолидации памяти во многих парадигмах обучения.
Хотя первоначально в 1982 г. было определено, что онкогенное слияние было идентифицировано, только недавно Возобновился интерес к семейству Trk, поскольку оно связано с его ролью в раковых заболеваниях человека из-за идентификации слияний генов NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) и NTRK3 (TrkC) и других онкогенных изменений в ряде типов опухолей. Ряд ингибиторов Trk проходит (в 2015 г.) в клинических испытаниях и показал первые результаты в уменьшении опухолей человека.
Энтректиниб (ранее RXDX-101, торговля name Розлитрек ) - исследуемый препарат, разработанный Ignyta, Inc., обладающий потенциальной противоопухолевой активностью. Это селективный ингибитор pan-trk тирозинкиназы (TKI), нацеленный на слияние генов в trkA, trkB и trkC (закодировано генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 ), который в настоящее время проходит фазу 2 клинических испытаний.
Первоначально нацелены на саркомы мягких тканей, Ларотректиниб (торговое название Vitrakvi) был одобрен в ноябре 2018 года как тканезависимый ингибитор TrkA, TrkB и TrkC, разработанный Array BioPharma для солидные опухоли с мутациями слияния NTRK.
рецепторы Trk димеризуются в ответ на лиганд, как и другие рецепторы тирозинкиназы. Эти димеры фосфорилируют друг друга и усиливают каталитическую активность киназы. Рецепторы Trk влияют на рост и дифференцировку нейронов посредством активации различных сигнальных каскадов. Три известных пути - это PLC, Ras / MAPK (митоген-активированная протеинкиназа) и пути PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа). Эти пути включают перехват программ ядерной и митохондриальной гибели клеток. Эти сигнальные каскады в конечном итоге привели к активации фактора транскрипции, CREB (связывание элемента ответа цАМФ), которые, в свою очередь, активируют гены-мишени.
Связывание нейротрофина приведет к фосфорилированию фосфолипазы C (PLC) рецептором trk. Это фосфорилирование PLC побуждает фермент катализировать распад липидов до диациглицерина и инозита (1,4, 5). Диациглицерин может косвенно активировать киназу PI3 или несколько изоформ протеинкиназы C (PKC), тогда как инозитол (1,4, 5) способствует высвобождению кальция из внутриклеточных запасов.
Передача сигналов через путь Ras / MAPK важна для нейротрофин-индуцированной дифференцировки нейрональных клеток и нейробластомы клеток. Фосфорилирование остатков тирозина в рецепторах Trk приводило к активации молекул Ras, H-Ras и K-Ras. H-ras обнаруживается в липидных рафтах, встроенных в плазматическую мембрану, тогда как K-Ras преимущественно обнаруживается в неупорядоченной области мембраны. RAP, связанная с везикулами молекула, которая также принимает участие в каскадировании, локализована во внутриклеточной области.
Активация этих молекул приводит к двум альтернативным путям MAP-киназы. Erk 1,2 может быть стимулирован посредством каскадов активации K-Ras, Raf1 и MEK 1,2, тогда как ERK5 стимулируется посредством каскадов активации B-Raf, MEK5 и Erk 5. Однако может ли PKC (протеинкиназа C) активировать MEK5, пока неизвестно.
Путь PI3 передача сигналов имеет решающее значение как для опосредования индуцированного нейротрофином выживания, так и для регуляции везикулярного транспорта. Рецептор trk стимулирует гетеродимеры PI3K, что вызывает активацию киназ PDK-1 и Akt. Akt, в свою очередь, стимулирует FRK (фактор транскрипции семейства Forkhead ), BAD и GSK-3.
. Некоторые исследования показали, что связывание NGF / TrkA вызывает преимущественное активация пути Ras / MAPK, тогда как соединение NT3 / TrkC вызывает преимущественную активацию пути PI3.
