Войти
 | ||
| Клинические данные | ||
|---|---|---|
| Торговые названия | Розлитрек | |
| Другие названия | RXDX-101, NMS-E628 | |
| AHFS / Drugs.com | Монография | |
| MedlinePlus | a619049 | |
| Данные лицензии |
| |
| Беременность. категория |
| |
| Пути введения. | Внутрь | |
| Класс препарата | Противоопухолевое средство | |
| Код ATC | ||
| Правовой статус | ||
| Правовой статус | ||
| Идентификаторы | ||
Название ИЮПАК
| ||
| Номер CAS | ||
| PubChem CID | ||
| PubChem SID | ||
| DrugBank | ||
| ChemSpider | ||
| UNII | ||
| KEGG | ||
| ChEMBL |
| |
| Химические и физические данные>Формула | C31H34F2N6O2 | |
| Молярная масса | 560,650 г · моль | |
| 3D-модель (JSmol ) | ||
SMILES
| ||
InChI
| ||
Энтректиниб, продается под торговой маркой Розлитрек, представляет собой противораковое лекарство, используемое для лечения немелкоклеточного рака легких с положительным ROS1 и солидных опухолей с положительным слиянием NTRK. Это селективный ингибитор тирозинкиназы (TKI), киназ рецептора тропомиозина (TRK) A, B и C, онкоген C-ros 1 (ROS1 ) и киназа анапластической лимфомы (ALK).
Наиболее частые побочные эффекты включают усталость, запор, дисгевзию (нарушение вкуса), отек (отек с задержкой жидкости), головокружение, диарея, тошнота (плохое самочувствие), дизестезия (неприятное и ненормальное ощущение при прикосновении), одышка (затрудненное дыхание), анемия (низкое количество эритроцитов), повышенный вес, повышенный креатинин в крови (возможный признак проблем с почками), боль, когнитивные расстройства (проблемы со способностью думать, учиться и запоминать), рвоту, кашель и лихорадку.
Он был одобрен для медицинского использования в США в августе 2019 года, в Австралии в мае 2020 года и в Европейском союзе в июле 2020 года.
В США энтректиниб показан для лечения взрослых и подростков (от 12 до 17 лет), у которых рак ROS1-положительный (имеет специфические генетические особенности (биомаркеры)). Он должен использоваться у пациентов с солидными опухолями, которые:
Энтректиниб не одобрен для использования у лиц моложе двенадцати лет.
В Европейский Союз, энтректиниб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых и подростков в возрасте от двенадцати лет и старше с солидными опухолями, экспрессирующими слияние генов нейротрофической тирозиновой рецепторной киназы (NTRK),
Также показано для лечения взрослые с ROS1-положительным, распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) не лечился ранее ингибиторами ROS1.
Общие побочные эффекты энтректиниба включают усталость, запор, дисгевзию, отек, головокружение, диарею, тошноту, дизестезию, одышку, миалгию, когнитивные ухудшение состояния, увеличение веса, кашель, рвота, лихорадка, артралгия и нарушение зрения.
Наиболее серьезными побочными эффектами энтректиниба являются застойная сердечная недостаточность, поражение центральной нервной системы, переломы скелета, гепатотоксичность, гиперурикемия, удлинение интервала QT и зрение.
В США энтректиниб имеет обозначение орфанного препарата и обозначение редкого педиатрического заболевания для лечения нейробластомы и обозначение орфанного препарата. для лечения TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- и ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и метастатического колоректального рака (mCRC). Он имеет статус сирот в ЕС для нейробластомы. FDA одобрило энтректиниб для людей с ROS1-положительным, метастатическим немелкоклеточным раком легкого и солидными опухолями с положительным слиянием гена NTRK. Это первое одобренное FDA лечение, предназначенное для нацеливания как на ROS1, так и на NTRK, которое также демонстрирует ответную реакцию при раке, распространившемся на мозг. В июне 2019 года Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии (MHLW) одобрило препарат для лечения взрослых и педиатрических пациентов с прогрессирующими рецидивирующими солидными опухолями с положительным результатом слияния NTRK.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США одобрило энтректиниб на основании данных четырех клинических испытаний с участием 355 пациентов с различными типами солидных опухолей: исследование 1 (EudraCT 2012-000148-88), исследование 2 (NCT02097810).), Испытание 3 (NCT02568267) и Испытание 4 (NCT02650401). Испытания проводились в США, Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе.
FDA предоставило ускоренное одобрение энтректиниба, приоритетный обзор, передовую терапию и орфанный препарат обозначение. Одобрение Rozlytrek было предоставлено компании Genentech, Inc.
Процесс туморогенеза часто включает события активации протеинкиназы, которые могут быть результатом любого мутации, или. Перестройки генов, ведущие к экспрессии конститутивно активированных гибридных рецепторов тирозинкиназы, все чаще стали идентифицироваться как общий признак злокачественных новообразований за последние три десятилетия, и успех был продемонстрирован с использованием этих перестроек в качестве мишеней для разработки лекарств..
Экспрессия таких слияний генов в опухоли может создавать феномен, называемый «онкогенной зависимостью », при котором опухоль становится зависимой от передачи сигналов аберрантным киназным путем, таким образом обеспечивая ее выживание и продолжающаяся пролиферация чрезвычайно чувствительна к целенаправленному ингибированию низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы. В большинстве случаев можно показать, что экспрессия белков, кодируемых этими гибридными генами тирозинкиназ, функционирует независимо как онкогенные факторы, способные активировать критические нисходящие пути, участвующие в злокачественном фенотипе, что приводит к трансформации клеток in vitro. Некоторые из наиболее важных киназ, которые, как было показано, претерпевают перестройку при раке человека, включают киназу анапластической лимфомы (ALK), киназу ROS1 и тирозинкиназы нейротрофических рецепторов (NTRK).
Энтректиниб является селективной тирозинкиназой. ингибитор со специфичностью при низких наномолярных концентрациях для всех трех белков Trk (кодируемых генами NTRK1, 2 и 3 соответственно), а также тирозинкиназ рецепторов ROS1 и ALK. Препарат вводят перорально один раз в день и изучаются у пациентов, в опухолях которых обнаружены слияния NTRK1 / 2/3, ALK или ROS1. В качестве ингибитора ROS1 энтректиниб продемонстрировал в клеточных антипролиферативных исследованиях свою эффективность в отношении ROS1 в 36 раз по сравнению с другим коммерчески доступным ингибитором ROS1, кризотинибом.
| Target | TrkA | TrkB | TrkC | ROS1 | ALK |
|---|---|---|---|---|---|
| IC50 (нМ) | 1,7 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 1,6 |
Энтректиниб также продемонстрировал эффективность in vitro против потенциальных мутаций устойчивости к ингибитору Trk, таких как NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S.
Энтректиниб в настоящее время тестируется в рамках глобального фазы II клинического исследования корзины под названием STARTRK-2. Промежуточные результаты двух текущих исследований фазы 1 были представлены на конференции AACR Американской ассоциации онкологических исследований в апреле 2016 г.: среди пациентов, получавших энтректиниб, у четырех пациентов были опухоли, несущие NTRK. слияния, включая пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), mCRC, раком слюнной железы и астроцитомой.
Предварительные результаты, полученные с энтректинибом в Исследования фазы I у пациентов со слияниями NTRK / ROS1 / ALK привели к началу открытого многоцентрового глобального исследования корзины фазы II для изучения использования энтректиниба у пациентов с опухолями с этими генными перестройками. В исследование будет включен любой пациент с солидной опухолью, имеющий свидетельства слияния NTRK / ROS1 / ALK, при условии, что пациент соответствует всем другим критериям включения. Примеры таких типов опухолей включают НМРЛ, мКРР, рак слюнной железы, саркому, меланому, рак щитовидной железы, глиобластому, астроцитому, холангиокарциному, лимфому и другие.
.
Он был одобрен для медицинского применения в США в августе 2019 года и в Австралии в мае 2020 года.
Исследования энтректиниба были проведены компанией Ignyta Pharmaceuticals. 21 декабря 2017 года Рош объявила о планах купить Игниту за 1,7 миллиарда долларов.
Энтректиниб - это Международное непатентованное название (МНН).
