Войти
Протоонкогенная тирозин-протеинкиназа ROS представляет собой фермент, который у человека кодируется геном ROS1 .
Этот протоонкоген, высоко экспрессируемый во множестве t линии клеток umor принадлежат к подсемейству sevenless тирозинкиназных генов рецепторов инсулина. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой интегральный мембранный белок типа I с активностью тирозинкиназы. Белок может функционировать как рецептор фактора роста или дифференцировки.
Микрофотография, показывающая ROS1-положительную аденокарциному легкого. ROS1 иммуноокрашивание.ROS1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу (кодируется геном ROS1) со структурным сходством с белком киназы анапластической лимфомы (ALK); он кодируется онкогеном c-ros и был впервые идентифицирован в 1986 году. Точная роль белка ROS1 в нормальном развитии, а также его нормальный физиологический лиганд не определены. Тем не менее, поскольку события перестройки генов с участием ROS1 были описаны при раке легких и других формах рака, и поскольку было обнаружено, что такие опухоли в значительной степени чувствительны к ингибиторам низкомолекулярной тирозинкиназы, интерес к идентификации реаранжировки ROS1 как терапевтической мишени при раке возрастает. Недавно низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, кризотиниб, был одобрен для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых являются ROS1-положительными.
Генные перестройки с участием гена ROS1 были впервые обнаружены в глиобластоме опухоли и клеточные линии. В 2007 году реаранжировка ROS1 была идентифицирована в клеточной линии, полученной от пациента с аденокарциномой легкого . С момента этого открытия многочисленные исследования продемонстрировали частоту возникновения рака легких около 1%, продемонстрировали онкогенность и показали, что ингибирование кризотинибом или другими ингибиторами тирозинкиназы ROS1 опухолевых клеток, несущих слияния гена ROS1 оказался эффективным in vitro. Клинические данные подтверждают использование кризотиниба у пациентов с раком легких со слиянием гена ROS1. Доклинические и клинические исследования предполагают множественные потенциальные механизмы лекарственной устойчивости при раке легкого ROS1 +, включая мутации киназного домена в ROS1 и обход передачи сигналов через RAS и EGFR. Хотя большинство доклинических и клинических исследований слияний гена ROS1 было выполнено при раке легких, слияния ROS1 были обнаружены во многих других гистологиях опухолей, включая карциному яичника, саркому, холангиокарциномы и другие. Кризотиниб или другие ингибиторы ROS1 могут быть эффективны при других гистологиях опухолей, помимо рака легких, как продемонстрировал пациент с воспалительной миофибробластической опухолью, несущий слияние ROS1 с сильным ответом на кризотиниб.
На основе крупномасштабного исследования активности тирозинкиназы при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) и идентифицировано более 50 различных тирозинкиназ и более 2500 субстратов ниже по течению с целью идентификации кандидатных онкогенов. При отборе 96 образцов ткани от пациентов с НМРЛ примерно 30% показали высокий уровень экспрессии фосфотирозина; Дальнейший анализ был проведен для идентификации высокофосфорилированных тирозинкиназ при НМРЛ на панели из 41 клеточной линии НМРЛ и 150 образцов пациентов. Среди 20 лучших рецепторных тирозинкиназ, идентифицированных в этом анализе, 15 были идентифицированы как в клеточных линиях, так и в опухолях, и среди них были как ALK, так и ROS1. Эти первоначальные открытия проложили путь для более обширного анализа слияний с киназой ROS1 при НМРЛ и других видах рака.
У пациентов с НМРЛ примерно 2% положительны в отношении реаранжировки гена ROS1, и эти реаранжировки взаимно исключают реаранжировку ALK. Пациенты с позитивным слиянием ROS1, как правило, моложе, их средний возраст составляет 49,8 лет, и никогда не курили, с диагнозом аденокарцинома. Более высока представленность лиц азиатского происхождения и пациентов с болезнью IV стадии. По оценкам, перестройки ROS1 встречаются примерно в два раза реже, чем NSCLC с перегруппировкой ALK. Подобно ALK-реаранжировке, ROS1-реаранжированный NSCLC имеет более молодой возраст начала и не курит. В этой группе пациентов также было показано преимущество низкомолекулярного ингибитора ALK, ROS1 и cMET, кризотиниба.
Экспрессия ROS1 была обнаружена примерно у 2% пациентов с НМРЛ, и ее экспрессия была ограничена пациентами со слиянием генов ROS1. Сходные результаты были представлены в отдельном анализе 447 образцов НМРЛ, из которых 1,2% оказались положительными в отношении перегруппировки ROS1; это исследование также подтвердило активность ингибитора ALK / ROS1 / cMET кризотиниба в опухолях, положительных по ROS1. Слияния ROS1 также были идентифицированы примерно в 2% аденокарцином и 1% образцов глиобластомы при оценке слияния киназ при различных раковых заболеваниях.
Таблица 1: Выборка реаранжировок ROS1, наблюдаемых при НМРЛ и других раках. Все из слияния киназ сохраняют тирозинкиназный домен ROS1. Список не является исчерпывающим. (По материалам Стампфова 2012).
| Тип рака | ROS1 Ген слияния |
| NSCLC | Фиг. - ROS1 *; SLC34A2 - ROS1 *; CD74 - ROS1 *; SDC - ROS1 *; EZR - ROS1; LRIG3 - ROS1; TPM3 - ROS1 |
| Желудочный | SLC34A2 - ROS1 * |
| Колоректальный | SLC34A2 - ROS1 * |
| Шпицоидная меланома | TPM3 - ROS1 |
| Холангиосаркома | FIG - ROS1 * |
| Глиобластома | FIG - ROS1 * |
| Яичник | FIG - ROS1 * |
| Ангиосаркома | CEP85L-ROS1 |
* Наблюдались множественные варианты изоформ
CD74 ; кластер дифференцировки 74, длинные / короткие изоформы; EZR; эзрин; ИНЖИР; слита в глиобластому ; SDC4; LRIG3; богатые лейцином повторы и иммуноглобулиноподобные домены 3; SDC; синдекан 4; SLC34A2; семейство носителей растворенного вещества 34 (фосфат натрия), член 2; TPM3; тропомиозин 3
Некоторые лекарственные средства нацелены на слияние ROS1 при раке с различным уровнем успеха; большинство препаратов на сегодняшний день протестировано только на ROS1-положительную немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC). Однако в некоторых клинических испытаниях (например, для энтректиниба, DS-6051b и TPX-0005) принимаются пациенты с раком ROS1 в любом типе солидной опухоли.
ROS1ders - это всемирное сотрудничество больных раком ROS1 + и лиц, осуществляющих уход, с целью улучшение результатов лечения пациентов и ускорение исследований любого типа рака ROS1 +. Это первое такое сотрудничество, посвященное раку, вызываемому одним онкогеном. Их веб-сайт отслеживает целевые методы лечения, клинические испытания, мировых экспертов и новые разработки для рака ROS1 +. В число партнеров входят некоммерческие организации, ориентированные на пациентов, врачи, лечащие пациентов с ROS1 +, исследователи ROS1, фармацевтические фирмы и биотехнологические компании.
