TRPM8

Переходный канал катиона потенциального рецептора член подсемейства M (меластатин) 8 ( TRPM8), также известный как рецептор холода и ментола 1 (CMR1), представляет собой белок, который у человека кодируется геном TRPM8 . Канал TRPM8 является первичным молекулярным преобразователем холодовой соматосенсии у человека. Ментол является слабым агонистом KOR из-за его антиноцицептивного или болеутоляющего действия у крыс. Кроме того, мятные леденцы могут снижать чувствительность области за счет активации рецепторов TRPM8 (рецептор холода / ментола).

• 1 Структура
• 2 Функция
  • 2.1 Роль в нервная система
• 3 Свойства
  • 3.1 pH-чувствительность
  • 3.2 Сенсибилизация
  • 3.3 Десенсибилизация
  • 3.4 Перекрестная десенсибилизация
• 4 Лиганды
  • 4.1 Агонисты
  • 4.2 Антагонисты
• 5 Клиническая значимость
  • 5.1 Роль в развитии рака
• 6 См. Также
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Канал TRPM8 - гомотетрамер, состоящий из четырех идентичных субъединиц с трансмембранным доменом с шестью спиралями (S1–6). Первые четыре, S1-4, действуют как датчик напряжения и позволяют связывать ментол, ицилин и аналогичные агонисты каналов . S5 и S6 и соединительная петля, также являющиеся частью структуры, составляют пору, неселективный катионный канал, который состоит из высококонсервативной гидрофобной области. Для высокой уровень специфичности реакции на поток ионов на стимулы холода и ментола.

TRPM8 - это ионный канал : при активации он позволяет вводить Na и Ca в клетку, что приводит к деполяризации и генерации потенциала действия. Сигнал передается от первичных афферентов (типа C- и A-дельта), что в конечном итоге приводит к ощущению холода и холодной боли.

Белок TRPM8 экспрессируется в сенсорных нейронах и активируется низкими температурами и охлаждающие агенты, такие как ментол и ицилин, тогда как WS-12 и CPS-369 являются наиболее селективными агонистами TRPM8.

TRPM8 также выражается в простата, легкие и мочевой пузырь, функция которых не совсем понятна.

Роль в нервной системе

Суперсемейство временных каналов рецепторного потенциала (TRP), которое включает рецепторы ментола (TRPM8) и капсаицина ( TRPV1 ), выполняют множество функций в периферической и центральной нервной системах. В периферической нервной системе TRP реагируют на стимулы от температуры, давления, воспалительных агентов и активации рецептора. Роли рецепторов в центральной нервной системе включают разрастание нейритов, передачу сигналов рецептора и гибель экситоксических клеток в результате вредных стимулов.

McKemy et al., 2002 предоставили некоторые из первых доказательств существования рецептора, активируемого холодом во всем мире. соматосенсорная система млекопитающих. Используя подходы визуализации кальция и патч-зажим, они показали реакцию в ганглии дорсального корешка (DRG) нейронах, которые подвергались воздействию холода, 20 ° C или ниже, вызывают ответный приток кальция. Было показано, что этот рецептор реагирует как на низкие температуры, так и на ментол и аналогичные известные теперь агонисты рецептора TRPM8. Он работает в сочетании с рецептором TRPV1 для поддержания допустимого диапазона пороговых температур, в котором наши клетки чувствуют себя комфортно, и наше восприятие этих стимулов происходит в спинном и головном мозге, которые объединяют сигналы от различных волокон различной чувствительности. к температуре. Нанесение ментола на кожу или слизистые оболочки непосредственно приводит к деполяризации мембраны, за которой следует приток кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы, что свидетельствует о роли TRPM8 и других рецепторов TRP в посредничестве наше сенсорное взаимодействие с окружающей средой в ответ на холод так же, как и в ответ на ментол.

pH-чувствительность

В отличие от TRPV1 Рецептор (капсаицина ), который усиливается низким pH, кислыми условиями, как было показано, ингибирует реакцию TRPM8 Ca на ментол и ицилин (агонист рецептора ментола). Предполагается, что рецепторы TRPV1 и TRPM8 действуют вместе в ответ на воспалительные состояния: TRPV1, под действием протонов, усиливает жжение боли, в то время как кислотность подавляет TRPM8, чтобы блокировать больше приятное ощущение прохлады при более тяжелых случаях боли.

Сенсибилизация

Были опубликованы многочисленные исследования, изучающие эффект применения L-ментола в качестве модели для сенсибилизации TRPM8. Основной вывод консенсуса состоит в том, что сенсибилизация TRPM8 увеличивает ощущение холода, боли, также известного как холодная гипералгезия. Эксперимент проводился в рамках двойного слепого двустороннего перекрестного исследования с нанесением 40% L-ментола на предплечье с использованием этанола в качестве контроля. Активация канала рецептора TRPM8 (первичный канал рецептора ментола) приводила к повышенной сенсибилизации к ментоловому стимулу. Чтобы исследовать механизмы этой сенсибилизации, Wasner et al., 2004 выполнили блокаду проводимости волокна поверхностного лучевого нерва в другой группе пациентов. В конечном итоге это привело к снижению вызванного ментолом ощущения холода и гипералгезии, поскольку блокирование проводимости волокна А привело к ингибированию класса нервных волокон группы C ноцицепторов, необходимых для передачи болевого ощущения. Они пришли к выводу, что ментол сенсибилизирует чувствительные к холоду периферические ноцицепторы C и активирует специфичные к холоду A-дельта-волокна.

Десенсибилизация

Как это часто бывает в ответ на многие другие сенсорные стимулы, существует много экспериментальных доказательств десенсибилизации. реакции человека рецепторов TRPM8 на ментол. Тестирование, включающее введение некурящих ментола и никотин сигарет, которое вызывало то, что они классифицировали как раздражающую реакцию, после первоначальной сенсибилизации, показало снижение реакции у субъектов с течением времени, что привело к снижению чувствительности. Этанол, обладающий аналогичными раздражающими и десенсибилизирующими свойствами, использовали в качестве контроля для никотина, чтобы отличить его от реакции, индуцированной ментолом. Было замечено, что рецептор ментола сенсибилизирует или десенсибилизирует в зависимости от клеточных условий, а ментол вызывает повышенную активность в каналах, управляемых напряжением Ca-напряжения, что не наблюдается в этаноле, циклогексаноле и других раздражающих элементах, что свидетельствует о специфическом молекулярном рецепторе.. Dessirier et al., 2001, также утверждают, что перекрестная десенсибилизация рецепторов ментола может происходить с помощью неизвестных молекулярных механизмов, хотя они выдвигают гипотезу о важности Ca2 + в снижении возбудимости клеток таким же образом, как и в рецепторе капсаицина..

Мутагенез сайтов фосфорилирования протеинкиназы C в TRPM8 (серины дикого типа и треонины, замененные аланином у мутантов) снижает десенсибилизирующий ответ.

Перекрестная десенсибилизация

Клифф и др., 1994, провели исследование, чтобы узнать больше о свойствах рецептора ментола и о том, обладает ли ментол способностью к перекрестной десенсибилизации с другими химическими рецепторами раздражителя. Капсаицин, как известно, вызывает перекрестную десенсибилизацию с другими агонистами раздражающего действия, хотя такая же информация не была известна о ментоле. В исследовании участвовали субъекты, длительно полоскавшие ментол или капсаицин с регулярными интервалами. Было сделано три важных вывода о перекрестной десенсибилизации: 1) оба химиката самодесенсибилизируют, 2) рецепторы ментола могут десенсибилизировать в ответ на капсаицин, и, что самое новое, 3) рецепторы капсаицина сенсибилизируются в ответ на ментол.

Агонисты

В поисках соединений, активирующих рецептор холода TRPM8, изучались соединения, вызывающие ощущение холода. парфюмерная промышленность. Из 70 релевантных соединений следующие 10 вызывали связанный ответ по увеличению [Ca2 +] - в клетках HEK293, трансфицированных mTRPM8, используемых для идентификации агонистов. Экспериментально идентифицированные и обычно используемые агонисты рецептора ментола включают линалоол, гераниол, гидрокси- цитронеллаль, WS-3, PMD 38, M8-Ag и охлаждающий агент 10.

Антагонисты

BCTC, капсазепин и M8-An были идентифицированы как антагонисты рецептора TRPM8. Эти антагонисты физически блокируют рецептор холода и ментола путем связывания с доменом S1-S4 , чувствительным к напряжению, предотвращая ответ.

• cas: [1398583-31-7].
• 5- бензилокситриптамин

Холодные пластыри традиционно использовались для индукции обезболивания или облегчения боли, вызванной травматическими повреждениями. Основной механизм анальгезии, вызванной холодом, оставался неясным до открытия TRPM8.

Одна исследовательская группа сообщила, что TRPM8 активируется химическими охлаждающими агентами (такими как ментол ) или когда температура окружающей среды опускается ниже примерно 26 ° C, предполагая, что он способствует обнаружению холодного термического стимулы со стороны первичных афферентных сенсорных нейронов афферентных нервных волокон.

Три независимые исследовательские группы сообщили, что у мышей, у которых отсутствует функциональная экспрессия гена TRPM8, серьезно нарушена их способность определять холод температуры. Примечательно, что этим животным недостает многих различных аспектов передачи сигналов холода, включая холодное и ядовитое восприятие холода, вызванную травмой сенсибилизацию к холоду и анальгезию, вызванную охлаждением. Эти животные хорошо разбираются в молекулярных сигнальных путях, которые участвуют в обнаружении холодных и болезненных раздражителей. Многие исследовательские группы, как в университетах, так и в фармацевтических компаниях, в настоящее время активно участвуют в поиске селективных TRPM8 лигандов для использования в качестве нового поколения нейропатических обезболивающих.

Было обнаружено, что низкие концентрации агонистов TRPM8, таких как ментол (или ицилин), обладают антигипералгезическим действием в определенных условиях, тогда как высокие концентрации ментола вызывали как холодовую, так и механическую гипералгезию у здоровых добровольцев.

TRPM8 нокаутные мыши не только указали, что TRPM8 необходим для ощущения холода, но также выявили, что TRPM8 опосредует как холод, так и механическую аллодинию в моделях нейропатической боли на грызунах. Кроме того, недавно было показано, что антагонисты TRPM8 эффективны в обращении установившейся боли на моделях нейропатической и висцеральной боли.

Повышенная регуляция TRPM8 в тканях мочевого пузыря коррелирует с болью у пациентов с болезненными синдромами мочевого пузыря. Кроме того, TRPM8 активируется во многих клеточных линиях рака простаты, и Dendreon / Genentech применяют агонистический подход для индукции апоптоза и гибели клеток рака простаты.

Роль в раке

Каналы TRPM8 могут быть мишенью для лечения рака простаты. TRPM8 представляет собой андроген зависимый Са-канал, необходимый для выживания и роста клеток рака простаты. Иммуннофлуоресценция показала экспрессию белка TRPM8 в ER и плазматической мембране андроген-чувствительной линии клеток LNCaP. TRPM8 экспрессировался в нечувствительных к андрогенам клетках, но не было показано, что он необходим для их выживания. Путем нокаута TRPM8 с помощью миРНК, нацеленных на TRPM8 мРНК, необходимость рецептора TRPM8 была показана в андроген-зависимых раковых клетках. Это имеет полезные последствия с точки зрения генной терапии, поскольку существует очень мало вариантов лечения для мужчин с раком простаты. Как андроген-регулируемый белок, функция которого теряется по мере развития рака в клетках, белок TRPM8, по-видимому, особенно важен для регулирования уровня кальция и недавно был предложен в качестве основного средства для новых лекарств, используемых для лечения рака простаты.

• TRPM
• Рутений красный

• TRPM8 + белок, + человеческий в Национальной библиотеке США Медицина Медицинские предметные заголовки (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте