TRPV1

редактировать
TRPV1
Trpv1 pip2 bilayer.png
Идентификаторы
Псевдонимы TRPV1, VR1, переходный рецепторный потенциал катионный канал подсемейство V член 1
Внешние идентификаторыOMIM: 602076 MGI: 1341787 HomoloGene: 12920 GeneCards : TRPV1
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человека)
Chr. Хромосома 17 (человек)
Хромосома 17 (человека) Геномное расположение TRPV1 Геномное расположение TRPV1
Полоса 17p13.2Начало3,565,444 bp
Конец3,609,411 bp
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TRPV1 219632 s at fs.png
Дополнительные данные эталонной экспрессии
Orthologs
ВидыЧеловекМышь
Entrez

7442

193034

Ensembl

ENSG000 00196689

ENSMUSG00000005952

UniProt

Q8NER1

Q704Y3

RefSeq (мРНК)

NM_018727. NM_080704. NM_080705. белок)

NP_061197. NP_542435. NP_542436. NP_542437

NP_001001445

Местоположение (UCSC)Chr 17: 3,57 - 3,61 Мб Chr 11: 73,23 - 73,26 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

переходный рецепторный потенциал катионный канал подсемейства V член 1 (TrpV1 ), также известный как рецептор капсаицина и ваниллоидный рецептор 1, представляет собой белок, который у человека кодируется ген TRPV1 . Это был первый изолированный член белков ваниллоидного рецептора с переходным потенциалом рецептора, которые, в свою очередь, являются подсемейством группы белков с переходным потенциалом рецептора. Этот белок является членом группы TRPV семейства переходного рецепторного потенциала семейства ионных каналов.

Функция TRPV1 заключается в обнаружении и регулировании температуры тела. Кроме того, TRPV1 вызывает ощущение обжигающего жара и боли (ноцицепция ). В первичных афферентных сенсорных нейронах он взаимодействует с TRPA1 (рецептор химического раздражителя), чтобы опосредовать обнаружение вредных раздражителей окружающей среды

Содержание

  • 1 Функция
    • 1.1 Сенсибилизация
    • 1.2 Десенсибилизация
  • 2 Клиническая значимость
    • 2.1 Периферическая нервная система
    • 2.2 Использование TRPV1
    • 2.3 Антагонисты
    • 2.4 Агонисты
      • 2.4.1 Метаболиты жирных кислот
      • 2.4.2 Конъюгаты жирных кислот
    • 2,5 Центральная нервная система
  • 3 Взаимодействия
  • 4 Discovery
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Дополнительная литература
  • 8 Внешние ссылки

Функция

TRPV1 - неселективный катионный канал, который может быть активирован множеством экзогенных и эндогенных физических и химических стимулов. Наиболее известными активаторами TRPV1 являются: температура выше 43 ° C (109 ° F); кислая среда; капсаицин (раздражающее соединение в остром перце чили); и аллилизотиоцианат, острое соединение в горчице и васаби. Активация TRPV1 приводит к болезненному ощущению жжения. К его эндогенным активаторам относятся: низкий pH (кислая среда), эндоканнабиноид анандамид, N-олеилдофамин и N-арахидоноилдофамин. Рецепторы TRPV1 обнаружены в основном в ноцицептивных нейронах периферической нервной системы, но они также были описаны во многих других тканях, включая центральную нервную систему. нервная система. TRPV1 участвует в передаче и модуляции боли (ноцицепции ), а также в интеграции различных болевых стимулов.

Сенсибилизация

Чувствительность TRPV1 к вредным раздражителям, таким как высокие температуры, не статична. При повреждении ткани и последующем воспалении высвобождается ряд медиаторов воспаления, таких как различные простагландины и брадикинин. Эти агенты повышают чувствительность ноцицепторов к вредным раздражителям. Это проявляется в повышенной чувствительности к болевым раздражителям (гипералгезия ) или болевым ощущениям в ответ на неболевые раздражители (аллодиния ). Большинство сенсибилизирующих провоспалительных агентов активируют путь фосфолипазы C. Было показано, что фосфорилирование TRPV1 с помощью протеинкиназы C играет роль в сенсибилизации TRPV1. Расщепление PIP2 с помощью PLC-бета может приводить к растормаживанию TRPV1 и, как следствие, способствовать чувствительности TRPV1 к вредным стимулам.

Десенсибилизация

При длительном воздействии капсаицином активность TRPV1 снижается, это явление называется десенсибилизацией. Для этого явления необходимы внеклеточные ионы кальция, поэтому приток кальция и, как следствие, увеличение внутриклеточного кальция опосредуют этот эффект. Различные пути передачи сигналов, такие как кальмодулин и кальциневрин, а также снижение PIP 2, участвуют в десенсибилизации TRPV1. Считается, что десенсибилизация TRPV1 лежит в основе парадоксального обезболивающего эффекта капсаицина.

Клиническая значимость

Периферическая нервная система

В результате своего участия в ноцицепции TRPV1 стал мишенью для разработки болеутоляющих ( анальгетики ). Были использованы три основных стратегии:

Использование TRPV1

Рецептор TRPV1 полезен для измерения того, как организм может ощущать изменение температуры. В лаборатории рецептор может быть удален у мышей, что сделает их неспособными обнаруживать разницу в температуре окружающей среды. В фармацевтической области это позволяет блокировать тепловые рецепторы, давая пациентам с воспалительными заболеваниями или сильными жгучими болями шанс вылечиться без боли. Отсутствие рецептора TRPV1 дает представление о развивающемся мозге, поскольку тепло может убить большинство организмов в достаточно больших дозах, поэтому этот процесс удаления показывает исследователям, как неспособность чувствовать тепло может быть вредным для выживаемости организма, а затем переводить это на тепловые расстройства человека.

Антагонисты

Антагонисты блокируют активность TRPV1, тем самым уменьшая боль. Выявленные антагонисты включают конкурентный антагонист капсазепин и неконкурентный антагонист рутений красный. Эти агенты могут быть полезны при системном применении. Многочисленные антагонисты TRPV1 были разработаны фармацевтическими компаниями. Антагонисты TRPV1 показали эффективность в снижении ноцицепции на моделях воспалительной и нейропатической боли у крыс. Это свидетельствует о том, что TRPV1 является единственным рецептором капсаицина. У людей препараты, действующие на рецепторы TRPV1, могут использоваться для лечения невропатической боли, связанной с рассеянным склерозом, химиотерапия или ампутация, а также боль, связанная с воспалительной реакцией поврежденной ткани, например, при остеоартрите.

Эти препараты могут влиять на температуру тела (гипертермия ), что является проблемой для терапевтического применения. Например, временное повышение температуры (~ 1 ° C в течение приблизительно 40 минут, возврат к исходному уровню через 40 минут) было измерено у крыс с применением антагониста TRPV1 AMG9810. Роль TRPV1 в регуляции температуры тела стала очевидной в последние несколько лет. На основании ряда TRPV-селективных антагонистов ', вызывающих умеренное повышение температуры тела (гипертермия ), было предложено, что TRPV1 тонически активен in vivo и регулирует температуру тела, сообщая тело, чтобы «остыть». Без этих сигналов тело перегревается. Точно так же это объясняет склонность капсаицина (агониста TRPV1) вызывать потоотделение (т.е. сигнал к снижению температуры тела). В недавнем отчете было обнаружено, что тонически активные каналы TRPV1 присутствуют во внутренних органах и продолжают оказывать подавляющее действие на температуру тела. Недавно было высказано предположение, что преобладающей функцией TRPV1 является поддержание температуры тела. Эксперименты показали, что блокада TRPV1 увеличивает температуру тела у многих видов, включая грызунов и людей, предполагая, что TRPV1 участвует в поддержании температуры тела. В 2008 году AMG 517, высокоселективный антагонист TRPV1, был исключен из клинических испытаний из-за гипертермии (среднее увеличение ~ 38,3 ° C, которое было наиболее интенсивным в день 1, но ослаблялось на 2-7 дни. Вторая молекула, SB-705498 также был оценен в клинике, но о его влиянии на температуру тела не сообщалось. По мере того, как мы углубляемся в понимании специфического агонизма TRPV1, кажется, что терапевтические препараты следующего поколения, нацеленные на TRPV1, имеют потенциал для побочного действия гипертермии. по крайней мере два показания или подхода, это может быть второстепенным вопросом. Если терапевтический подход (например, при обезболивании) представляет собой опосредованную агонистами десенсибилизацию, тогда гипертермические эффекты эффектов антагонистов могут не иметь значения. Вторично в таких приложениях, как антагонизм TRPV1 для лечение тяжелых состояний, таких как сердечная недостаточность, тогда может быть приемлемый компромисс с легкой гипертермией, хотя гипертермия не наблюдалась в моделях сердечной недостаточности на грызунах мочевого пузыря, обработанного BCTC, SB366791 или AMG9810. Посттрансляционная модификация белка TRPV1 путем его фосфорилирования имеет решающее значение для его функциональности. Отчеты об аренде, опубликованные NIH, предполагают, что Cdk5-опосредованное фосфорилирование TRPV1 необходимо для его лиганд-индуцированного открытия канала.

Агонисты

TRPV1 активируется многочисленными агонистами из природных источников. Агонисты, такие как капсаицин и резинифератоксин, активируют TRPV1 и при длительном применении вызывают снижение активности TRPV1 (десенсибилизация), что приводит к облегчению боли за счет последующего уменьшения высвобождения TRPV1, опосредованного воспалительные молекулы после воздействия ядовитых раздражителей. Агонисты можно наносить местно на болезненный участок в различных формах, обычно в виде пластыря или мази. Многочисленные кремы, содержащие капсаицин, доступны без рецепта и содержат низкие концентрации капсаицина (0,025–0,075%). Обсуждается, действительно ли эти препараты приводят к десенсибилизации TRPV1; возможно, что они действуют через встречное раздражение. Новые препараты с более высоким содержанием капсаицина (до 10%) проходят клинические испытания. Восемь процентов пластырей с капсаицином недавно стали доступны для клинического использования, при этом имеются подтверждающие данные, демонстрирующие, что 30-минутное лечение может обеспечить до 3 месяцев обезболивания, вызывая регрессию нейронов кожи, содержащих TRPV1. В настоящее время эти методы лечения необходимо проводить повторно по регулярному (хотя и нечастому) графику, чтобы поддерживать их обезболивающий эффект.

Метаболиты жирных кислот

Было показано, что некоторые метаболиты полиненасыщенных жирных кислот стимулируют клетки TRPV1-зависимым образом. Метаболиты линолевой кислоты, в том числе 13 (S) -гидрокси-9Z, 11E-октадекадиеновая кислота (13 (S) -HODE), 13 (R) -гидрокси-9Z, 11E-октадекадиеновая кислота (13 (R) -HODE, 9 (S) -гидрокси-10 (E), 12 (Z) -октадекадиеновая кислота (9 (S) -HODE), 9 (R) -гидрокси-10 (E), 12 (Z) -октадекадиеновая кислота (9 (R) -HODE) и их соответствующие кето аналоги, 13-oxoODE и 9-oxoODE (см. разделы 13-HODE и 9-HODE о Прямых действиях), активируют периферические и центральные нейроны, чувствительные к боли.Отчеты расходятся в отношении эффективности этих метаболитов, например, с наиболее сильным из них, 9 (S) -HODE, требующим не менее 10 микромоль / л. или более физиологической концентрации 10 наномоль / литр для активации TRPV1 в нейронах грызунов. Зависимость активности этих метаболитов от TRPV1, по-видимому, отражает их прямое взаимодействие с TPRV1. Хотя относительно слабые агонисты TRPV1 по сравнению с анандамидом, эти метаболиты линолеата, как предполагается, действуют через TRPV1 в посредничестве восприятия боли в поездке nts и вызывать повреждение эпителиальных клеток дыхательных путей и тем самым способствовать астме у мышей и, следовательно, возможно, людей. Некоторые метаболиты арахидоновой кислоты, включая 20-гидрокси-5Z, 8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетраеновую кислоту (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ) и 12 (S) -гидроперокси-5Z, 8Z, 10E, 12S, 14Z-эйкозатетраеновая кислота (12 (S) -HpETE), 12 (S) -гидрокси-5Z, 8Z, 10E, 12S, 14Z-эйкозатетраеновая кислота (12 (S) -HETE (см. 12 -HETE ), гепоксилин A3 (т.е. 8R / S-гидрокси-11,12-оксидо-5Z, 9E, 14Z-эйкозатриеновая кислота) и HxB3 (т.е. 10R / S-гидрокси-11, 12-оксидо-5Z, 8Z, 14Z-эйкозатриеновая кислота) аналогичным образом активирует TRPV1 и, таким образом, может способствовать тактильной гипералгезии и аллодинии (см. Гепоксилин # Восприятие боли ).

Исследования на мышах, морских свинках и тканях человека, а также на морских свинках. свиньи показывают, что другой метаболит арахидоновой кислоты, простагландин E2, действует через его простагландин EP3 G-рецептор, связанный с белком, вызывая кашлевой ответ. механизм действия включает активацию и / или сенсибилизацию рецепторов TRPV1 (а также TRPA1 ), предположительно с помощью косвенный механизм. Генетический полиморфизм рецептора EP3 (rs11209716) был связан с ингибитором АПФ -индуцированным кашлем у людей.

Резолвин E1 (RvE1), RvD2 (см. резольвины ), нейропротектин D1 (NPD1) и марезин 1 (Mar1) являются метаболитами омега-3 жирных кислот, эйкозапентаеновой кислоты ( для RvE1) или докозагексаеновая кислота (для RvD2, NPD1 и Mar1). Эти метаболиты являются членами класса метаболитов специализированных проразрешающих медиаторов (SPM), которые действуют для устранения различных воспалительных реакций и заболеваний на животных моделях и, как предполагается, у людей. Эти SPM также ослабляют восприятие боли, возникающее из-за различных причин воспаления на животных моделях. Механизм, лежащий в основе их обезболивающих эффектов, включает ингибирование TRPV1, вероятно (по крайней мере, в некоторых случаях) за счет косвенного эффекта, когда они активируют другие рецепторы, расположенные на нейронах или близлежащих микроглии или астроцитах. CMKLR1, GPR32, FPR2 и NMDA-рецепторы были предложены в качестве рецепторов, через которые эти SPM действуют для подавления -регулируют TRPV1 и тем самым восприятие боли.

Конъюгаты жирных кислот

N-арахидоноилдофамин, эндоканнабиноид, обнаруженный в ЦНС человека, структурно подобный капсаицину, активирует канал TRPV1 с помощью EC50 приблизительно 50 нМ.

N-олеилдофамин, другой эндогенный агонист, связывается с VR1 человека с Ki, равным 36 нм.

Другой эндоканнабиноид анандамид также действует на рецепторы TRPV1.

AM404 - активный метаболит из парацетамола (также известный как ацетаминофен) - это служит в качестве анандамида ингибитора обратного захвата, а ингибитор ЦОГ также служит сильным агонистом TRPV1.

Биосинтезируемый растениями каннабиноид каннабидиол также показывает «прямую или непрямую активацию» рецепторов TRPV1. TRPV1 совместно локализуется с рецепторами CB1 и рецепторами CB2 в сенсорных и нейронах мозга соответственно, а также с другими растительными каннабиноидами как CBN, CBG, CBC, THCV и CBDV, также являются агонистами этого иона канал. Также есть доказательства того, что неканнабиноидные компоненты вторичного метаболома каннабиса, такие как мирцен, активируют TRPV1.

Центральная нервная система

TRPV1 также экспрессируется на высоких уровнях в центральной нервной системе и был предложен в качестве мишени для лечения не только боли, но и других состояний, таких как тревога. Кроме того, TRPV1, по-видимому, опосредует долговременную синаптическую депрессию (LTD) в гиппокампе. LTD был связан с уменьшением способности создавать новые воспоминания, в отличие от его противоположной долгосрочной потенциации (LTP), которая помогает формированию памяти. Динамический паттерн LTD и LTP, возникающий во многих синапсах, обеспечивает код для формирования памяти. Длительная депрессия и последующая обрезка синапсов со сниженной активностью - важный аспект формирования памяти. В срезах мозга крысы активация TRPV1 нагреванием или капсаицином индуцировала LTD, в то время как капсазепин блокировал способность капсаицина индуцировать LTD. В стволе мозга (ядро единственного тракта) TRPV1 контролирует асинхронное и спонтанное высвобождение глутамата немиелинизированными висцеральными краниальными афферентами - процессы высвобождения, которые активны при нормальной температуре и, следовательно, совершенно отличны от ответов TRPV1 при болезненной жаре. Следовательно, может быть терапевтический потенциал в модуляции TRPV1 в центральной нервной системе, возможно, в качестве лечения эпилепсии (TRPV1 уже является мишенью для облегчения боли в периферической нервной системе).

Взаимодействия

Было показано, что TRPV1 взаимодействует с:

Discovery

Было известно, что нейроны ганглия задних корешков (DRG) млекопитающих экспрессируют чувствительные к теплу ионный канал, который может быть активирован капсаицином. Таким образом, исследовательская группа Дэвида Джулиуса создала библиотеку кДНК генов, экспрессируемых в нейронах ганглия дорсального корешка, экспрессировала клоны в клетках HEK 293 и проверила для клеток, которые реагируют на капсаицин притоком кальция (чего обычно не делает HEK-293). После нескольких раундов скрининга и разделения библиотеки в 1997 году был наконец идентифицирован единственный клон, кодирующий канал TRPV1. Это был первый идентифицированный канал TRPV.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-09 06:21:26
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru