Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Glis1 (Glis Family Zinc Finger 1) - ген, кодирующий Krüppel -подобный белок с тем же названием, локус которого обнаружен на хромосоме 1p32.3. Ген обогащен неоплодотворенными яйцами и эмбрионами на одноклеточной стадии, и его можно использовать для стимулирования прямого репрограммирования соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, также известные как iPS-клетки. Glis1 представляет собой очень беспорядочный фактор транскрипции, регулирующий экспрессию множества генов, положительно или отрицательно. В организмах Glis1, по-видимому, не выполняет каких-либо важных функций. Мыши, у которых ген Glis1 был удален, не имеют заметных изменений в их фенотипе.
Домен «цинковые пальцы» Gli1 в комплексе с ДНК. Третий, четвертый и пятый цинковые пальцы Gli1 более чем на 80% гомологичны домену цинковых пальцев в Glis1, при этом четвертый и пятый пальцы обеспечивают наиболее тесное взаимодействие с ДНК. Glis1 - 84,3 <Белок, богатый пролином кДа , состоящий из 789 аминокислот. Кристаллическая структура для Glis1 еще не определена, однако она гомологична другим белкам во многих частях своей аминокислотной последовательности, структуры которых выяснены.
Glis1 использует домен цинковых пальцев, содержащий пять тандемных Cys 2 His 2 мотивов цинковых пальцев (что означает атом цинка координирован двумя остатками цистеина и двумя остатками гистидина ) для взаимодействия с целевыми последовательностями ДНК для регулирования транскрипции гена . Домен взаимодействует с последовательностью специфически с ДНК, следуя по большой бороздке вдоль двойной спирали. Он имеет консенсусную последовательность GACCACCCAC. Отдельные мотивы цинковых пальцев отделены друг от друга последовательностью аминокислот (T / S) GEKP (Y / F) X, где X может быть любой аминокислотой, а (A / B) может быть либо A или B. Этот домен гомологичен домену цинкового пальца, обнаруженному в Gli1, и поэтому считается, что он взаимодействует с ДНК таким же образом. альфа-спирали четвертого и пятого цинковых пальцев вставляются в большую бороздку и обеспечивают самый обширный контакт из всех цинковых пальцев с ДНК. Второй и третий пальцы очень редко контактируют, а первый палец вообще не контактирует с ДНК. Однако первый палец совершает многочисленные белок-белковые взаимодействия со вторым цинковым пальцем.
Glis1 имеет домен активации на своем C-конец и репрессивный домен на его N-конце. Репрессивный домен намного сильнее, чем домен активации, что означает, что транскрипция слабая. Домен активации Glis1 в четыре раза сильнее в присутствии CaM киназы IV. Это может быть связано с соактиватором. Богатая пролином область белка также находится ближе к N-концу. Концы белка довольно необычны и не имеют сильного сходства последовательностей с другими белками.
Glis1 может использоваться в качестве одного из четырех факторов, используемых при перепрограммировании соматических клеток для индуцирования плюрипотентности. стволовые клетки. Три фактора транскрипции Oct3 / 4, Sox2 и Klf4 важны для перепрограммирования, но сами по себе крайне неэффективны, полностью перепрограммируя примерно только 0,005% числа клеток, обработанных факторами. Когда Glis1 вводится с этими тремя факторами, эффективность репрограммирования значительно увеличивается, производя гораздо больше полностью перепрограммированных клеток. Фактор транскрипции c-Myc также может быть использован в качестве четвертого фактора и был исходным четвертым фактором, который использовал Шинья Яманака, получивший Нобелевскую премию 2012 года по физиологии и медицине за его работу по превращению соматических клеток в iPS-клетки. Работа Яманаки позволяет обойти споры вокруг стволовых клеток.
Соматические клетки чаще всего полностью дифференцируются для выполнения определенной функции и, следовательно, экспрессируют только гены, необходимые для выполнения своих функций. функция. Это означает, что гены, необходимые для дифференцировки в другие типы клеток, упакованы в структуры хроматина, так что они не экспрессируются.
Glis1 репрограммирует клетки, способствуя множественным путям перепрограммирования. Эти пути активируются за счет активации факторов транскрипции N-Myc, Mycl1, c-Myc, Nanog, ESRRB, FOXA2, GATA4, NKX2-5, а также другие три фактора, используемые для перепрограммирования. Glis1 также регулирует экспрессию белка LIN28, который связывает let-7 микроРНК предшественник, предотвращая выработку активного let-7. МикроРНК Let-7 снижают экспрессию генов про-репрограммирования посредством РНК-интерференции. Glis1 также может напрямую связываться с тремя другими факторами репрограммирования, которые могут способствовать их функционированию.
Результатом различных изменений в экспрессии генов является преобразование гетерохроматина, что очень сложно для доступа к эухроматину, к которому могут легко получить доступ транскрипционные белки и ферменты, такие как РНК-полимераза. Во время репрограммирования гистоны, которые составляют нуклеосомы, комплексы, используемые для упаковки ДНК, обычно деметилируются и ацетилируются, «распаковывая» ДНК путем нейтрализации положительного заряда остатков лизина на N-концах гистонов.
Glis1 имеет ряд чрезвычайно важных преимуществ перед c-myc в перепрограммировании клеток.
Glis1 участвует в ряде заболеваний и расстройств..
Было показано, что Glis1 в значительной степени регулируется при псориазе, заболевании, которое вызывает хроническое воспаление кожи. В норме Glis1 вообще не экспрессируется в коже. Однако во время воспаления он выражается в остистом слое кожи, втором слое снизу из четырех слоев как ответ на воспаление. Это последний слой, на котором клетки имеют ядра и, следовательно, последний слой, на котором происходит экспрессия генов. Считается, что роль Glis1 в этом заболевании заключается в том, чтобы способствовать дифференцировке клеток в коже путем изменения увеличения экспрессии нескольких генов пролиферации, таких как IGFBP2, которые ингибируют пролиферацию и может также способствовать апоптозу. Он также снижает экспрессию Jagged1, лиганда notch в сигнальном пути notch и Frizzled10, рецептор в сигнальном пути wnt.
Определенный аллель Glis1, который существует благодаря однонуклеотидному полиморфизму, изменению один нуклеотид последовательности ДНК гена был вовлечен как фактор риска нейродегенеративного расстройства болезнь Паркинсона. Аллель связан с поздним началом болезни Паркинсона, которая возникает в пожилом возрасте. Причина этой ссылки пока не известна.
