Войти
Белок цинкового пальца GLI1, также известный как связанный с глиомой онкоген, представляет собой белок, человека кодируется геном GLI1 . Первоначально он был выделен из клеток глиобластомы человека.
Белки Gli являются эффекторами передачи сигналов Hedgehog (Hh) и, как было показано, участвуют в определении судьбы клетки, пролиферации и формировании паттерна во многих типах клеток и большинстве органов во время развития эмбриона. В развивающемся спинном мозге гены-мишени белков Gli, которые сами по себе являются факторами транскрипции, организованы в сложную регуляторную сеть генов, которая транслирует градиент внеклеточной концентрации Sonic hedgehog в различные клеточные судьбы вдоль дорсовентральной оси.
Факторы транскрипции Gli активируют / ингибируют транскрипцию, связываясь с генами, отвечающими за Gli, и взаимодействуя с комплексом транскрипции. Факторы транскрипции Gli имеют ДНК связывающие «цинковые пальцы» домены, которые связываются с консенсусными последовательностями на своих генах-мишенях для инициации или подавления транскрипции. Юн показал, что мутация домена цинкового пальца Gli ингибирует эффект белков, доказывая его роль в качестве фактора транскрипции. Белки Gli имеют 18-аминокислотную область, очень похожую на домен активации 16 α-спирального белка вируса простого герпеса. Этот домен содержит консенсусный элемент распознавания человеческого фактора TAFII31, связанного с TFIID TATA box белком. Было показано, что другие белки, такие как отсутствующие в метастазах (MIM / BEG4), усиливают эффекты факторов транскрипции Gli на транскрипцию целевого гена. Было показано, что Gli и MIM действуют синергетически, индуцируя рост эпидермиса, а трансплантаты со сверхэкспрессией MIM + Gli1 демонстрируют сходные модели роста с трансплантатами Shh.
Есть три члена этого семейства; Gli1, Gli2 и Gli3, которые все являются факторами транскрипции, опосредующими путь Hh. Гены GLI1, GLI2 и GLI3 кодируют факторы транскрипции, все из которых содержат консервативные тандемные домены «цинковые пальцы» C2-H2 и консенсусную линкерную последовательность гистидин / цистеин между цинковыми пальцами. Этот мотив Gli родственен мотивам Kruppel, который является геном сегментации Drosophila класса gap. У трансгенных мышей мутант Gli1, лишенный цинковых пальцев, не индуцирует мишени Sonic Hedgehog (Shh). Консервативный участок из 9 аминокислот соединяет С-концевой гистидин одного пальца с N-концевым цистеином следующего. Аминокислотная последовательность консенсусного пальца GLI представляет собой [Y / F] JXCX3GCX3 [F / Y] X5LX2HX4H [T / S] GEKP. Было показано, что связывающий домен цинкового пальца ДНК белков Gli1 и Gli2 связывается с консенсусным ДНК-связывающим сайтом GLI GACCACCCA.
Регуляция транскрипции белков Gli является тканеспецифичной для многих мишеней. Например, Gli1 в первичных кератиноцитах активирует FOXM1, тогда как в мезенхимальных клетках C3H10T1 / 2 было показано, что он активирует рецептор тромбоцитарного фактора роста PDGFRa.
Gli1 человека кодирует активатор транскрипции, участвующий в развитии, который известен онкоген. Было обнаружено, что N-концевые области Gli1 рекрутируют гистондеацетилазные комплексы через SuFu, которые участвуют в фолдинге ДНК в хромосомах. Это может отрицательно регулировать транскрипцию, указывая на то, что Gli1 может действовать как ингибитор транскрипции, а также как активатор. Область промотора GLI1 человека регулируется 5’-областью 1,4 т.п.н., включающей 5 ’фланкирующую последовательность, нетранслируемый экзон и 425 п.н. первого интрона. Многочисленные белки, такие как Sp1, USF1, USF2 и Twist, также участвуют в регуляции промотора Gli1. Во время развития эмбрионов мышей экспрессия Gli1 может быть обнаружена в мезодерме кишечника, брюшной нервной трубке, эпендимном слое спинного мозга, переднем мозге, среднем мозге, мозжечке и в местах формирования эндохондральной кости. Некоторые из нижележащих генов-мишеней человеческого Gli1 включают регуляторы клеточного цикла и апоптоза, такие как циклин D2 и плакоглобин соответственно. Gli1 также активирует FoxM1 в BCC. Экспрессия Gli1 также может имитировать экспрессию Shh в определенных типах клеток.
GLI1 был первоначально выделен из глиомы опухоли, и было обнаружено, что его активность повышается во многих опухолях. включая опухоли мышц, мозга и кожи, такие как базальноклеточная карцинома (BCC). Изменения числа копий ДНК, которые способствуют повышенному превращению онкогенов Gli1–3 в активаторы транскрипции посредством сигнального пути Hedgehog, включены в структуру всего генома, которая, как было обнаружено, коррелирует с исходом пациента с астроцитомой. Гены Shh и Gli обычно экспрессируются в волосяных фолликулах, а опухоли кожи, экспрессирующие Gli1, могут возникать из волосяных фолликулов. Уровень экспрессии Gli1 коррелирует со степенью опухоли в костных и мягких тканях сарком. У трансгенных мышей и лягушек со сверхэкспрессией Gli1 развиваются BCC-подобные опухоли, а также другие новообразования, происходящие из волосяных фолликулов, такие как как трихоэпителиомы, цилиндромы и трихобластомы. Экспрессия Gli1 в эмбриональном эпидермисе лягушки приводит к развитию опухолей, которые экспрессируют эндогенный Gli1. Это говорит о том, что сверхэкспрессии Gli1 одного, вероятно, достаточно для развития опухоли. Таким образом, предполагается, что мутации, приводящие к экспрессии Gli1 в базальных клетках, вызывают образование BCC.
GLI1 было показано, что взаимодействует с:
