Войти
Кристаллическая структура ядерной частицы нуклеосомы, состоящая из ядер H2A, H2B, H3 и H4, а также ДНК. Вид сверху через ось суперспирали. Ацетилирование и деацетилирование гистонов - это процессы, с помощью которых остатки лизина внутри N-концевого хвоста выступают из гистон ядро нуклеосомы ацетилировано и деацетилировано как часть регуляции гена.
Ацетилирование и деацетилирование гистонов являются важными частями гена положение. Эти реакции обычно катализируются ферментами с активностью «гистонацетилтрансферазы » (HAT) или «гистондеацетилазы » (HDAC). Ацетилирование - это процесс, при котором ацетильная функциональная группа переносится от одной молекулы (в данном ацетилкофермент A ) к другому. Деацетилирование - это просто обратная реакция, когда из молекулы удаляется ацетильная группа.
Ацетилированные гистоны, октамерные белки, которые организуют хроматин в нуклеосомы базовую структурную единицу хромосом и, в конечном итоге, структуры более высокого порядка, представленные собой тип эпигенетических маркер в хроматине. Ацетилирование удаляет положительный заряд на гистонах, тем самым уменьшая взаимодействие N-концов гистонов с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК. Как следствие, конденсированный хроматин трансформируется в более расслабленную, которая связана с более высокими уровнями транскрипции гена . Эта релаксация может быть обращена деацетилированием, катализируемым активностью HDAC. Расслабленная транскрипционно активная ДНК называется эухроматином. Более плотно упакованная ДНК регистрируется как гетерохроматин. Конденсация может быть вызвана процессами, включая деацетилирование и метилирование.
Гистоновые хвосты и их функция в образовании хроматина Нуклеосомы в части двухцепочечной ДНК (дцДНК), которые обернуты вокруг протеина комплексов, называемых гистоновыми ядрами. Эти гистоновые ядра состоят из 8 субъединиц, по две из гистонов H2A, H2B, H3 и H4. Этот белковый комплекс имеет цилиндрическую форму, вокруг которой обвивается дцДНК, состоящая примерно из 147 пар оснований. Нуклеосомы образуются на начальном этапе уплотнения ДНК. Эти функциональные роли выполняются хвостами гистоновых субъединиц. Хвосты гистонов вставляются в малые бороздки ДНК и проходят через двойную спираль, что оставляет их открытыми для модификаций, участвующих в активации транскрипции. Ацетилирование было связано с активацией транскрипции, в то время как деацетилирование было связано с активацией транскрипции. Эти реакции после трансляции и являются обратимыми.
Механизм ацетилирования и деацетилирования происходит по NH3 + -группам аминокислотных остатков лизина. Эти остатки расположены на хвостах гистонов, составляющих нуклеосому упакованной дцДНК. Этим процессом способствуют факторы, известные как гистонацетилтрансферазы (HAT). Молекулы HAT способствуют переносу молекул ацетильных групп , ацетил-кофермента A (ацетил-CoA) в группе NH3 + на лизине. Когда лизин должен быть деацетилирован, факторы, известные как гистоновые деацетилазы (HDAC), катализируют удаление ацетильной группы с помощью молекулы H2O.
Ацетилирование влияет на изменение заряда общего гистоновогоа от положительного к нейтральному. Образование нуклеосом зависит от положительных зарядов гистонов H4 и отрицательного заряда на поверхности складчатых доменов гистонов H2A. Ацетилирование гистоновых хвостов нарушает эту ассоциацию, что приводит к более слабому связыванию нуклеосомных компонентов. Таким образом, ДНК становится более доступной и приводит к большему количеству факторов транскрипции ДНК. Таким образом, известно, что ацетилирование гистонов увеличивает экспрессию генов за счет активации транскрипции. Деацетилирование молекулами HDAC имеет противоположный эффект. Деацетилируя гистоновые хвосты, ДНК становится более плотно обернутой вокруг ядер гистонов, что затрудняет связывание факторов транскрипции с ДНК. Это приводит к снижению уровней экспрессии генов и известно как подавление гена.
Ацетилированные гистоны, октомерные белковые ядра нуклеосом, представляют собой тип эпигенетического маркера в хроматине. Исследования показали, что одна модификация тенденцию влиять на то, будет ли иметь место другая модификация. Модификации гистонов могут вызвать непредвиденные структурные изменения в их точках, которые неизбежно влияют на функцию. По мере репликации хромосомы модификации, обращаются в родительских хромосомах, перед дочерними хромосомам. Модификации, как часть своих функций, привлекательные функции для выполнения своих функций и продолжению модификаций и их эффекты после того, как репликация имеет место. Было показано, что даже после одной репликации экспрессия геновских репликаций поколений клеток позже. Исследование показало, что при ингибировании ферментов HDAC трихостатином А гены, вставленные рядом с центральным гетерохроматином, показал повышенный экспрессию. Спустя много поколений клеток, отсутствие ингибитора, повышенная экспрессия гена все еще экспрессировалась, осуществляются через многие процессы репликации, такие как митоз и мейоз.
Гистон ацетилирование изменяет хроматина. Показанное на этой иллюстрации динамическое состояние ацетилирования / деацетилирования гистонов регулируется ферментами HAT и HDAC. Ацетилирование гистонов изменяет доступность хроматина и позволяет-связывающим белкам взаимодействовать с открытыми участками для активации транскрипции генов и ДНК клеточных функций. Ацетилтрансферазы гистонов, также известные как HAT, представляют собой семейство ферментов, которые ацетилируют гистоновые хвосты нуклеосомы. Эта и другие модификации выражаются в зависимости от состояния клеточной среды. Многие белки с ацетилирующей способностью были заданы на основе сходства последовательностей между ними. Это сходство велико среди членов разных семей очень мало похожи. Некоторые из основных семейств, идентифицированных на данный момент, следующие.
Общий контроль Недерепрессируемые 5 (Gcn5) -зависимые N-ацетилтрансферазы (GNAT) - одно из многих изученных семейств со способностью к ацетилированию. Это суперсемейство включает факторы Gcn5, которые входят в комплексы SAGA, SLIK, STAGA, ADA и A2, Gcn5L, фактор, связанный с p300 / CREB-связывающим белком (PCAF), Elp3, HPA2 и HAT1. Основные особенности семейства GNAT включают домены HAT длиной приблизительно 160 остатков и консервативный бромодомен, который, как было обнаружено, является направленным на ацетил-лизин мотивом. Было показано, что Gcn5 ацетилирует субстраты, когда он является частью комплекса. Было обнаружено, что рекомбинантный Gcn5 участвует в ацетилировании гистонов H3 нуклеосомы. В меньшей степени было обнаружено, что он также ацетилирует гистоны H2B и H4 при взаимодействии с другими комплексами. PCAF обладает способностью действовать как белок HAT и ацетилировать гистоны, он может ацетилировать негистоновые белки, связанные с транскрипцией, а также действовать как коактиватор во многих процессах, включая миогенез, ядерный рецептор -опосредованная активация и -сигнальная -сигнальная активация фактора роста. Elp3 обладает способностью ацетилировать все гистоновые субъединицы, а также проявляет участие в РНК-полимеразе II холоэнзиме.
MOZ (цинковый белок пальца моноцитарной лейкемии), Ybf2 / Sas3, Sas2 и Tip60 (белок, поддерживающий с Tat) составляют MYST, еще одно известное семейство, которое проявляет способность к ацетилированию. Это семейство включает Sas3, важную SAS-родственную ацетилтрансферазу (Esa1), Sas2, Tip60, MOF, MOZ, MORF и HBO1. Члены этого неруя несколько функций, активируя и подавляя. Sas2 и Sas3 участвуют в подавлении транскрипции, MOZ и TIF2 участвуют в образовании продуктов лейкемической трансклокации, в то время как MOF участвует в дозовой компенсации у Drosophila. MOF также влияет на сперматогенез у мышей, поскольку он участвует в стадии экспансии H2AX фосфорилирования на лептотены в пахитены мейоз. Домены HAT для этого семейства из 250 остатков, которые включают богатые цистеином цинк-связывающие домены, а также N-концевые хромодомены. Белки MYST Esa1, Sas2 и Sas3 обнаружены в дрожжах, MOF обнаружены у дрозофилов и мышей, а Tip60, MOZ, MORF и HBO1 обнаружены у людей. Tip60 играет роль в регуляции транскрипции генов, что HBO влияет на репликацию ДНК, MORF способен ацетилировать свободные гистоны (особенно H3 и H4), а также нуклеосомные гистоны.
Аденовирусный E1A-ассоциированный белок 300 кДа (p300) и CREB-связывающий белок (CBP) следующее семейство HAT. Это семейство HAT примерно содержит домены HAT длиной 500 остатков и бромодомены, а также три домена, богатые цистеином и гистидином, которые помогают во взаимодействии с белками. Эти HAT, как известно, ацетилируют все гистоновые субъединицы в нуклеосоме. Они также обладают способностью ацетилировать и опосредовать негистоновые белки, участвующие в транскрипции, участвуют в клеточном цикле, дифференцировке и апоптозе.
Существуют и другие белки обладают способностью к ацетилированию, но отличаются по упомянутым выше семействам. Один HAT называется коактиватором стероидного рецептора 1 (SRC1), который имеет домен HAT, расположенный на С-конце белка, вместе с основной спираль-петля-спираль и PAS. Домены A и PAS B с мотивом взаимодействия с рецептором LXXLL в середине. Другой - ATF-2, который содержит домен активации транскрипции (ACT) и ДНК-связывающий домен основной застежки-молнии (bZip) с промежуточным доменом HAT. Последний - TAFII250, который имеет киназный домен в N-концевой области, два бромодомена, используя в C-концевой области, и домен HAT, расположенный между ними.
Всего существует четыре класса, которые классифицируют гистоновые деацетилазы (HDAC). Класс I включает HDAC 1, 2, 3 и 8. Класс II делится на две подгруппы: класс IIA и класс IIB. Класс IIA включает HDAC 4, 5, 7 и 9, тогда как класс IIB включает HDAC 6 и 10. Класс III содержит сиртуинов, а класс IV содержит только HDAC11. Классы белков HDAC разделены и сгруппированы на основании сравнения с гомологиями последовательностей Rpd3, Hos1 и Hos2 для HDAC класса I, HDA1 и Hos3 для HDAC класса II и сиртуинов для HDAC класса III.
HDAC1 HDAC2 принадлежит к первому классу HDAC и наиболее соединяется друг с другом. При аналитических последовательностях обоих HDAC было обнаружено, что их сходство примерно на 82% гомологично. Было обнаружено, что эти ферменты неактивны при выделении, они должны быть включены с кофакторами для активации их деацетилазной способности. Существуют основные белковые комплексы, которые могут встраиваться HDAC 1 и 2. Эти комплексы включают Sin3 (названный его характерного белка mSin3A ), комплекс ремоделирования и деацетилирования нуклеосом (NuRD) и Ко -ОТДЫХ. Комплекс Sin3 и комплекс NuRD содержат HDAC 1 и 2, Rb-ассоциированный белок 48 (RbAp48) и RbAp46, которые составляют ядро каждого комплекса. Чтобы использовать другие комплексы, чтобы вызвать возможное возможное количество доступной активности. HDAC 1 и 2 могут также напрямую связываться с ДНК-связывающими белками, такими как Инь и Ян 1 (YY1), Rb-связывающий белок 1 и Sp1. Было обнаружено, что HDAC 1 и 2 экспрессируют регуляторные роли в ключевых генах клеточного цикла, включая p21.
. На активность этих HDAC может влиять фосфорилирование. Повышенное количество фосфорилирования (гиперфосфорилирование ) приводит к повышенной активности деацетилазы, но плохо образование комплексов между HDAC 1 и 2 и между HDAC1 и mSin3A / YY1. Уровень фосфорилирования (гипофосфорилирования) ниже нормы активности деацетилазы, увеличивает количество образования комплексов. Исследования мутаций показали, что происходит фосфорилирование по остаткам Ser и Ser. Действительно, когда эти остатки были видоизменены, наблюдалось резкое снижение активности деацетилирования. Это различие в состоянии фосфорилирования является средством поддержания оптимального уровня фосфорилирования, чтобы избежать избыточной или недостаточной экспрессии деацетилирования. HDAC 1 и 2 были обнаружены только в ядре . У мышей с нокаутом HDAC1 (KO) было обнаружено, что мыши умирают во время эмбриогенеза и показали резкое снижение продукции, но повышенную экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ (CDKI) стр.21 и стр27. Даже повышающая регуляция других HDAC класса I не может компенсировать потерю HDAC1. Эта неспособность оправиться от HDAC1 предлагает уникальную функциональную возможность HDAC, так и нормативная перекрестная связь между факторами.
HDAC3 было обнаружено, что он обычно использует связан с HDAC8. HDAC3 содержит неконсервативную область в С-концевой области, которая, как было обнаружено, необходима для репрессии транскрипции, а также для его деацетилазной активности. Он также содержит две области, одна из которых называется Сигналом ядерной локализации (NLS), а также Сигналом ядерного экспорта (NES). NLS работает как сигнал к ядерному действию, в то время как NES работает с HDAC, который работает вне ядра. Предполагается наличие обоих сигналов для HDAC3, что он перемещается между ядром и цитоплазмой. Было даже обнаружено, что HDAC3 взаимодействует с плазматической мембраной. Медиатором подавления ретиноевой кислоты и тироидного гормона (SMRT), рецепторами и корепрессором ядерного рецептора (N-CoR) Факторы должны продумать HDAC3 для его активации. При этом он приобретает способность ко-преципитировать с HDAC 4, 5 и 7. HDAC3 также может быть обнаружен в комплексе с HDAC-родственным белком (HDRP). Было обнаружено, что HDAC 1 и 3 опосредуют взаимодействие Rb-RbAp48, что позволяет предположить, что он участвует в прогрессировании клеточного цикла. HDAC3 также показывает участие в самообновлении стволовых клеток, и было обнаружено, что независимая от транскрипции роль в митозе.
HDAC8 наиболее похожа на HDAC3. Его главная особенность - это его каталитический домен, который содержит NLS-область в центре. Были обнаружены две транскрипции этого HDAC, которые включают транскрипт 2,0 КБ и транскрипт 2,4 КБ. В отличие от других молекул HDAC, после очистки этот HDAC оказывается ферментативно активным. На данный момент, из-за его недавнего открытия, еще не известно, регулируется ли он с помощью белковых комплексов-репрессоров. Нозерн-блоттинг выявил, что разные типы тканей демонстрируют разную степень экспрессии HDAC8, но наблюдаются в гладких мышцах и, как полагают, вносят вклад в сократимость.
HDAC класса IIA включает HDAC4, HDAC5, HDAC7 и HDAC9. Было обнаружено, что HDAC 4 и 5 наиболее похожих друг на друга, в то время как HDAC7 поддерживает сходство с ними обоими. Было обнаружено три варианта HDAC9, включая HDAC9a, HDAC9b и HDAC9c / HDRP, хотя подозреваются и другие. Было обнаружено, что варианты HDAC9 имеют сходство с остальными HDAC класса IIA. Для HDAC9 варианты сплайсинга можно рассматривать как способ создания «тонко настроенного механизма» для уровней экспрессии дифференцировки в клетке. Различные типы клеток могут использовать преимущества и использовать разные изоформы фермента HDAC9, используемые формы регуляции. HDACs 4, 5 и 7 свои каталитические домены, расположенные вместе на C-конце области NLS, тогда как HDAC9 свой каталитический домен, расположенный на N-конце. Однако вариант HDAC9 HDAC9c / HDRP не имеет каталитического домена, но имеет 50% сходство с N-концом HDAC 4 и 5.
Для HDAC 4, 5 и 7 были обнаружены консервативные связывающие домены, которые связываются с С-концевым связывающим белком (CtBP), фактор усиления миоцитов 2 (MEF2) и 14-3-3. Все HDAC репрессирует миогенный фактор транскрипции MEF2, который играет важную роль в дифференцировке мышц в качестве ДНК-связывающего фактора транскрипции. Связывание HDAC с MEF2 ингибирует дифференцировку мышц, которая может отменять действие Са / кальмодулин-зависимой киназы (CaMK), которая работает для диссоциации комплекса HDAC / MEF2 путем фосфорилирования части HDAC. Было замечено, что они участвуют в клеточной гипертрофии, дифференцировке мышц контроля, а также в клеточной гипертрофии в мышечной и хрящевой тканях. HDACs 5 и 7, как было показано, работают против HDAC4 во время регуляции дифференцировки мышц, чтобы поддерживать уровень экспрессии. Было доказано, что эти HDAC также взаимодействуют с HDAC3 как совместное рекрутирование факторов SMRT / N-CoR в ядре. Было показано, что фермента HDAC3 обеспечивает отсутствие предполагать, что HDAC 4, 5 и 7 дает встраивать ДНК-связывающие рекрутеры для HDAC3-комплексов HDAC, используемые в ядре. Когда у мышей нокаутирован HDAC4, они страдают от выраженной гипертрофии хондроцитов и умирают из-за сильной оссификации. Было показано, что HDAC7 подавляет Nur77 -зависимый апоптоз. Это взаимодействие приводит к роли в клональной экспансии Т-клеток. Показано, что мыши HDAC9 KO страдают гипертрофией сердца, которая усугубляется у мышей с двойным KO для HDAC 9 и 5.
HDAC класса IIB включает HDAC6 и HDAC10. Эти два HDAC связаны друг с другом в общей системе. Однако каталитический домен HDAC6 больше всего похож на HDAC9. Уникальной особенностью HDAC6 является то, что он содержит два каталитических домена, используемых тандемно друг с другом. Другой уникальной особенностью HDAC6 является связанный с HDAC6-, SP3 и Brap2 мотивкового пальца (HUB) на С-конце, который демонстрирует некоторые функции, связанные с убиквитинизацией., что означает, что этот HDAC подвержен деградации. HDAC10 также имеет два каталитических домена. Один активный домен расположен на N-конце предполагаемый каталитический домен расположен на C-конце вместе с доменом NES. Два предполагаемых Rb-связывающих домена также были обнаружены на HDAC10, показывает, что он может играть роль в регуляции клеточного цикла. Были обнаружены два варианта HDAC10, оба имеют небольшие различия в длине. HDAC6 - единственный HDAC, который, как было показано, действует на тубулин, действуя как тубулиндеацетилаза, который помогает в регуляции зависимой от микротрубочек клеточной подвижности. В основном он обнаруживается в цитоплазме, но, как известно, он обнаруживается в ядре в комплексе HDAC11. Было замечено, что HDAC10 действует на HDAC 1, 2, 3 (или SMRT), 4, 5 и 7. Было показано, что он может иметь небольшие взаимодействия с HDAC6. HDAC10 может действовать скорее как рекрутер, чем фактор деацетилирования. Однако эксперименты, проведенные с HDAC10, действительно показали активность деацетилирования.
HDAC11, как было показано, связано с HDACs 3 и 8, но в целом последовательность сильно отличается от других HDAC, что делает ее особую категорией. HDAC11 имеет каталитический домен, расположенный на его N-конце. Он не был обнаружен в составе каких-либо комплексов HDAC, таких как Nurd или SMRT, что означает, что он может иметь особую функцию, уникальную для него самого. Было обнаружено, что HDAC11 остается в основном в ядре.
Открытие ацетилирования гистонов, вызывающее изменения в транскрипционной активности можно проследить до работы Vicent Allfrey и коллег в 1964 году. Группа предположила, что гистоновые белки, модифицированные ацетильными также увеличивают отрицательные заряды к положительным лизинам и, таким образом, уменьшают взаимодействие между ДНК и гистоны. Модификация гистонов теперь считается основным регуляторным механизмом, который участвует во многих различных стадиях генетических функций. В настоящее время мы понимаем, что остатки ацетилированного лизина на гистоновых хвостах связаны с активацией транскрипции. В свою очередь, деацетилированные гистоны связаны с репрессией транскрипции. Кроме того, были обнаружены отрицательные корреляции между метками ацетилирования гистонов.
Предполагается, что регуляторный механизм имеет двоякий характер. Лизин - это аминокислота с положительным зарядом в неизмененном виде. Лизины на аминоконцевых хвостах гистонов имеют тенденцию к ослаблению общей структуры хроматина. Добавление ацетильной группы, которая несет положительный заряд, эффективно удаляет положительный заряд и, следовательно, уменьшает взаимодействие между гистоновым хвостом и нуклеосомой. Это обычно открывает плотно упакованную нуклеосому и позволяет аппарату транскрипции вступать в контакт с матрицей ДНК, что приводит к транскрипции гена. Подавление транскрипции генов достигается обратным этим механизму. Ацетильная группа удаляется одним из ферментов HDAC во время деацетилирования, позволяя гистонам более использовать с ДНК с образованием компактированной сборки нуклеосом. Это увеличение жесткой связи предотвращает включение транскрипционного аппарата, эффективно подавляя транскрипцию гена.
Другое значение ацетилирования гистонов включает в себя приложение для платформы с белками. В качестве посттрансляционной модификации ацетилирование гистонов может привлекать белки к удлиненному хроматину, который был помечен ацетильными группами. Было предложено предположение, что гистоновые хвосты вызывают узнавания, которые привлекают белки, ответственные за активацию транскрипции. В случае обнаружения ядра гистонов, хвосты гистонов подвергаются атакию с белками. Модель предполагает, что ацетилирование гистонов H3 активирует транскрипцию генов, привлекая другие комплексы, связанные с транскрипцией. Следовательно, ацетильная метка обеспечивает сайт для узнавания белка, где факторы транскрипции взаимодействуют с ацетилированными гистоновыми хвостами через их бромодомен.
Гистоновый код Гипотеза предполагает идею о том, что паттерны посттрансляционных модификаций гистонов в совокупности могут управлять специфическими клеточными функциями. Химические модификации гистоновых белков часто используются на аминокислотах. Это специфическое добавление одной или нескольких модификаций может быть интерпретировано факторами транскрипции и комплексами, что приводит к функциональным последствиям. Этимами способствуют ферменты, такие как HAT и HDAC, которые добавляют или удаляют модификации гистонов, и факторы транскрипции обрабатывают и «считывают» коды модификации. Результатом может быть активация транскрипции или репрессия гена. Например, комбинация ацетилирования и фосфорилирования оказывает синергетическое воздействие на уровень структурной конденсации хромосом и, следовательно, индуцирует активацию транскрипции немедленного раннего гена.
. Эксперименты по изучению паттернов ацетилирования гистонов H4 показали, что эти паттерны модификации являются коллективными. поддерживаются в митозе и мейозе для модификации долговременной экспрессии гена. Пат ацетилирования регулируется ферментами HAT и HADC и, в свою очередь, устанавливает локальную структуру хроматина. Таким образом, паттерны ацетилирования передаются и связаны со способностью связывания функций и функций в последнем поколении клеток.
бромодомен представляет собой мотив, который отвечает за распознавание ацетилированного лизина на гистонах белками ремоделирования нуклеосом. Посттрансляционные модификации N- и C-концевых гистоновых хвостов привлекают различные факторы инициации транскрипции, включая бромодомены, включая транскрипции PCAF, TAF1, GCN5 и CREB-связывающий белок (CBP) к промотору и имеет значение в регуляции экспрессии генов. Структурный анализ факторов транскрипции показал, что высококонсервативные бромодомены необходимы для связывания белка с ацетилированным лизином. Это позволяет предположить, что ацетилирование специфических гистоновых сайтов играет регулирующую роль в активации транскрипции генов.
Экспрессия генов регулируется ацетилированием и деацетилированием гистонов, и эта регуляция также применима к воспалительным генам. Воспалительные заболевания легких характеризуются экспрессией специфических воспалительных генов, таких как NF-κB и фактор транскрипции AP-1. Лечение воспалительных заболеваний легких с помощью кортикостероидов и теофиллина влияет на активность HAT / HDAC, чтобы выключить воспалительные гены.
В частности, данные по экспрессии генов показали повышенную активность HAT и снижение уровня активности HDAC у пациентов с астмой. Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких Показывает общее снижение активности HDAC при проявных уровнях HAT. Результаты показали, что показано, что представляет собой заболевание, вызывающее заболевание легких.
Из-за регулирующей роли во время транскрипции эпигенетических модификаций Что касается генов, неудивительно, что изменения в эпигенетических маркерах, таких как ацетилирование, могут развития рака. Экспрессия и активность HDAC в опухолевых клетках сильно отличается от нормальных клеток. Было показано, что сверхэкспрессия и повышенная активность HDAC характерны для туморогенеза и метастазирования, что указывает на требующую регулятор роль деацетилирования гистонов в экспрессии онкогенов. Одним из примеров является регулирующая роль ацетилирования / деацетилирования гистонов в P300 и CBP, которые способствуют онкогенезу.
Одобрено в 2006 г. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), Вориностат представляет категорию новых противораковых препаратов, которые находятся в разработке. Вориностат нацелен на механизмы ацетилирования гистонов и может эффективно ингибировать аномальное ремоделирование хроматина в раковых клетках. Мишени Вориностата включают HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC6.
Доступность источника углерода отражается в ацетилировании гистонов при раке. Глюкоза и глутамин являются источниками углерода для клеток млекопитающих, которые соединяются с ацетилированием и деацетилированием гистонов. Доступность глюкозы влияет на внутриклеточный пул ацетил-КоА, центральный промежуточный продукт метаболизма, который также является донором ацетона при ацетилировании гистонов. Глюкоза превращается в ацетил-КоА комплексом пируватдегидрогеназы (PDC), который производит ацетил-КоА из пирувата, производного от глюкозы; и аденозинтрифосфат-цитратлиазой (ACLY), который генерирует ацетил-КоА из цитрата, полученного из глюкозы. Активность PDC и ACLY зависит от доступности глюкозы, которая тем самым влияет на ацетилирование гистонов и, следовательно, модулирует экспрессию генов и прогрессию клеточного цикла. Нарушение регуляции ACLY и PDC способствует ускоренному перепрограммированию и развитию множественных рака. В то же время метаболизм глюкозы поддерживает соотношение NAD + / NADH, а NAD + участвует в SIRT-опосредованном деацетилировании гистонов. Активность фермента SIRT изменяется при различных злокачественных новообразованиях, и ингибирование SIRT6, гистондеацетилазы, которая действует на ацетилированные H3K9 и H3K56, способствует онкогенезу. SIRT7, деацетилирует H3K18 и тем самым подавляет транскрипцию генов-мишеней, активируется при раке для стабилизации клеток в трансформированном состоянии. По-предположительно питательные вещества модулируют активность SIRT. Например, длинноцепочечные жирные активируют функцию деацетилазы SIRT6, и это может влиять на ацетилирование гистонов.
Эпигенетические модификации хвостов гистона в определенных областях мозга играет роль в зависимостях, и большая часть работ по аддикции сосредоточена на ацетилировании гистонов. Когда появляются эпигенетические изменения, они, по-видимому, представляют собой длительные «молекулярные шрамы», которые могут обеспечить стойкость зависимости.
Курильщики сигарет (около 21% населения США) обычно зависимы от никотина.. После 7 дней никотиновой обработки мышей ацетилирование гистона H3 и гистона H4 увеличивалось на промоторе FosB в при следующем ядре мозга, вызывая 61% увеличение экспрессии FosB. Это также увеличило бы экспрессию варианта сплайсинга Delta FosB. В прилежащем ядре мозга Delta FosB функционирует как «устойчивый молекулярный переключатель» и «главный управляющий белок» в развитии зависимости.
Около 7 % населения США употребляет алкоголь. У крыс, подвергнутых воздействию алкоголя в течение до 5 дней, наблюдалось усиление ацетилирования гистона 3 лизина 9 в промоторе проноцицептина в комплексе миндалины мозга. Это ацетилирование активирующей меткой для пронцицептина. Система ноцицептин / ноцицептин опиоидных рецепторов участвует в усиливающих или обусловливающих эффектах алкоголя.
Кокаиновая зависимость встречается примерно у 0,5% населения США. Повторное введение кокаина мышам вызывает гиперацетилирование гистона 3 (H3) или гистона 4 (H4) по 1696 генам в одном мозге «награда» [прилежащее ядро (NAc)] и деацетилирование по 206 генам. Было обнаружено, что по меньшей мере 45 генов, которые, как было показано в предыдущих исследованиях, были активированы в NAc мышей после хронического воздействия кокаина, были связаны с гиперацетилированием H3 или H4. Многие из этих отдельных генов напрямую связаны с аспектами зависимости, связанной с воздействием кокаина.
В моделях на грызунах многие агенты, вызывающие зависимость, включая продукты табачного дыма, алкоголь, кокаин, героин и метамфеамин, вызывают повреждение ДНК в организме человека. мозг. Во время репарации повреждений ДНК некоторые отдельные события репарации могут изменять ацетилирование гистонов в местах повреждения или вызывать другие эпигенетические изменения и, таким образом, оставлять эпигенетический рубец на хроматине. Такие эпигенетические рубцы, вероятно, способствуют стойким эпигенетическим изменениям, обнаруживаемым при зависимости.
В 2013 г. 22,7 миллиона человек в возрасте 12 лет и старше нуждались в лечении от проблемы употребления запрещенных наркотиков или алкоголя (8,6 процента лиц в возрасте 12 лет и старше).
Предполагается, что структура хроматина может быть изменена, чтобы разрешить или запретить доступ активаторам транскрипции, регуляторные функции ацетилирования и деацетилирования гистонов могут иметь последствия для генов, вызывающих другие заболевания. Исследования модификаций гистонов могут выявить множество новых терапевтических целей.
На основе различных моделей гипертрофии сердца было продемонстрировано, что сердечный стресс может приводить к изменениям экспрессии генов и нарушать сердечную функцию. Эти изменения опосредуются посредством передачи сигналов посттрансляционной модификации HATs / HDACs. Сообщалось, что ингибитор HDAC трихостатин A снижает индуцированную стрессом кардиомиоциты аутофагию. Исследования p300 и CREB-связывающего белка, связывающего сердечную гипертрофию с клеточной активностью HAT, предполагают важную роль статуса ацетилирования гистонов с гипертрофией чувствительными генами, такими как GATA4, SRF и MEF2.
Эпигенетические модификации также играют роль в неврологических расстройствах. Обнаружено, что нарушение регуляции модификации гистонов отвечает за нарушение регуляции экспрессии генов и, следовательно, связано с неврологическими и психологическими расстройствами, такими как шизофрения и болезнь Хантингтона. Текущие исследования показывают, что ингибиторы семейства HDAC обладают терапевтическими преимуществами при широком спектре неврологических и психических расстройств. Многие неврологические расстройства исследуют только области мозга, поэтому понимание специфичности HDAC по-прежнему необходимо для дальнейших исследований для улучшения лечения.
