Войти
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Имя ИЮПАК (8E, 10E, 12E, 14R) -heptadeca- 8,10,12-триен-4,6-диин-1,14-диол | |
| Другие названия Цикутоксин | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| ChemSpider | |
| KEGG | |
| PubChem>CID | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
InChI
| |
УЛЫБКИ
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C17H22O2 |
| Молярная масса | 258,361 г · моль |
| Плотность | 1,025 г / мл |
| Точка плавления | 54 ° C (129 ° F; 327 K) (один энантиомер); 67 ° C (рацемическая смесь) |
| Температура кипения | Разлагается при температуре выше 35 ° C (95 ° F; 30 8 K) |
| Если не указано иное, данные приводятся для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
| Ссылки на ink | |
Цикутоксин представляет собой встречающееся в природе ядовитое химическое соединение, производимое несколькими растениями из семейства Apiaceae, включая болиголов (Cicuta виды) и капуста (Oenanthe crocata ). Соединение содержит функциональные группы полиена, полиина и спирта и является структурным изомером группы оэнантотоксин, также обнаруженный в капусте. Оба они относятся к C 17 -полиацетиленам химическому классу.
Они вызывают смерть от паралича дыхания в результате нарушения центральной нервной системы. Это мощный неконкурентный антагонист рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) . У людей цикутоксин быстро вызывает симптомы тошноты, рвоты и боли в животе, обычно в течение 60 минут после приема внутрь. Это может привести к тремору, судорогам и смерти. LD 50 (мышь; ip ) ~ 9 мг / кг
Книга Иоганна Якоба Вепфера «Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata» была опубликована в 1679 году; он содержит самый ранний опубликованный отчет о токсичности, связанной с растениями Cicuta. Название цикутоксин было придумано Боемом в 1876 году для токсичного соединения, происходящего из растения Cicuta virosa, и он также выделил и назвал изомерный токсин энантотоксин из Oenanthe crocata. В обзоре, опубликованном в 1911 году, было рассмотрено 27 случаев отравления цикутоксином, 21 из которых закончился смертью, хотя некоторые из этих случаев были связаны с умышленным отравлением. В этот обзор включен случай, когда семья из пяти человек использовала экстракты Cicuta в качестве местного лечения от зуда, что привело к смерти двух детей; отчет предполагает, что цикутоксин может всасываться через кожа. В обзоре 1962 года было изучено 78 случаев, 33 из которых закончились смертью, и случаи отравления цикутоксином продолжают иметь место:
. Все растения из рода Cicuta содержат цикутоксин. Эти растения встречаются в заболоченных и влажных местах обитания в Северной Америке и некоторых частях Европы. Растения Cicuta часто принимают за съедобные корни, такие как пастернак, дикая морковь или дикий женьшень. Все части растения Cicuta ядовиты, хотя корень является наиболее токсичной частью растения, а уровень токсинов наиболее высок весной - проглатывание 2–3 см части корня может быть фатальным для взрослых. В одном сообщенном инциденте 17 мальчиков проглотили части растения, и только у тех, кто ел только корень, наблюдались припадки, в то время как у тех, кто ел только листья и цветы, просто стало плохо. Токсичность растений зависит от различных факторов, таких как сезонные колебания, температура, географическое положение и почвенные условия. Корни остаются токсичными даже после высыхания.
Cicuta virosa, болиголов Маккензи Цикутоксин обнаружен у пяти видов болиголова, принадлежащих к семейству Apiaceae. К ним относятся все четыре вида рода Cicuta и один вид из рода Oenanthe : луковичный болиголов, C. Bulbifera ; болиголов Дуглас, С. Дугласий ; пятнистый болиголов или пятнистый коровий угорь, C. maculata ; Водяной болиголов Маккензи, С. virosa ; и капустник, O. кроката. Цикутоксин содержится во всех частях этих растений, а также во многих других. C. virosa, например, продуцирует геометрический изомер цикутоксина, а O. crocata содержит токсин энантотоксин, структурный изомер цикутоксина. Растения Cicuta также производят несколько конгенеров цикутоксина, таких как и.
Основываясь на работе Боэма, Якобсен сообщил о первом выделении чистого цикутоксина с желтоватым оттенком. нефть в 1915 году. Его химическая структура не была определена до 1953 года, однако, когда было показано, что оно имеет молекулярную формулу из C 17H22O2и является алифатическим, сильно ненасыщенным спирт с двумя тройными связями , конъюгированным с тремя двойными связями и двумя гидроксильными группами. О первом синтезе цикутоксина сообщалось в 1955 году. Хотя общий выход составлял всего 4% и продукт представлял собой рацемическую смесь , синтез был описан как «значительное достижение», учитывая, что он был достигнут «без преимущество современных реакций сочетания ". В 1999 году сообщалось, что абсолютная конфигурация природной формы цикутоксина представляет собой (R) - (-) - цикутоксин, систематически называемый (8E, 10E, 12E, 14R) -гептадека-8,10,12-триен- 4,6-диин-1,14-диол. Вне растений цикутоксин разрушается под воздействием воздуха, света или тепла, что затрудняет обращение с ним.
Цикутоксин имеет длинную углеродную структуру и небольшое количество гидрофильных заместителей, что придает ему гидрофобные характеристики. Гидрофобные и / или небольшие молекулы могут всасываться через кожу. Исследования показали, что цикутоксин проходит через кожу лягушек, и опыт семьи, использовавшей растение цикута в качестве местного противозудного средства, убедительно свидетельствует о том, что это соединение способно проходить через кожу человека.
Первый полный синтез рацемического цикутоксина был опубликован в 1955 году и сообщил, что этот рацемат был примерно в два раза активнее природного энантиомера. В 1999 году было сообщено о полном синтезе натурального продукта, (R) - (-) - цикутоксина в четыре линейных этапа из трех ключевых фрагментов: (R) - (-) - 1-гексин- 3-ол (8), 1,4-дииод-1,3-бутадиен (9) и THP-защищенный 4,6-гептадиин-1-ол (6). (R) - (-) - 1-гексин-3-ол (8) является известным соединением и был получен восстановлением Кори-Бакши-Шибата 1-гексин-3-она. 1,4-дийод-1,3-бутадиен (9) также является известным соединением, и он легко доступен путем димеризации ацетилена с добавлением йода в присутствии катализатора платины (IV) и йодида натрия. Последний ключевой фрагмент, 4,6-гептадиин-1-ол (6), защищенный THP, является известным соединением.
Первой стадией является сочетание Соногашира соединения 8 и 9. Эта стадия дает диенинол (10) с выходом 63%. Вторая стадия представляет собой реакцию сочетания, катализируемую палладием. Сочетание соединений 6 и 10 приводит к 17-углеродному каркасу (11) с выходом 74%. Соединение 11 уже имеет стереоцентр и нуждается только в нескольких структурных изменениях: третьем и четвертом шагах. Третья стадия - восстановление тройной связи C5 в соединении 11, это было выполнено с использованием соединения, называемого Red-Al. Последний шаг - снятие группы защиты THP. Когда THP удаляется и водород связывается с кислородом, тогда образуется (R) - (-) - цикутоксин. Эти четыре этапа представляют собой полный синтез цикутоксина и дают общий выход 18 процентов.
Цикутоксин, как известно, взаимодействует с рецептором ГАМК A, а также было показано, что он блокирует калиевый канал в Т-лимфоцитах. Подобный эффект, когда калиевые каналы в нейронах блокируются, может объяснять токсическое воздействие на нервную систему. Взаимодействия описаны в разделе «Механизм действия».
Точный механизм действия цикутоксина неизвестен, хотя хорошо известно, что это сильный токсин. Механизм неизвестен из-за химической нестабильности цикутоксина, но были исследования, которые предоставили некоторые доказательства механизма действия.
Цикутоксин представляет собой неконкурентоспособный антагонист гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК ) в центральной нервной системе (ЦНС). ГАМК обычно связывается с бета-доменом ГАМК А рецептора и активирует рецептор, который вызывает поток хлорида через мембрану. Цикутоксин связывается с тем же местом, что и ГАМК, из-за этого рецептор не активируется ГАМК. Пора рецептора не открывается, и хлорид не может проходить через мембрану. Связывание цикутоксина с бета-доменом также блокирует хлоридный канал. Оба эффекта цикутоксина на GABA A -рецептор вызывают постоянную деполяризацию. Это вызывает гиперактивность в клетках, что приводит к судорогам.
. Также были некоторые исследования, которые предполагают, что цикутоксин увеличивает продолжительность реполяризации нейронов в зависимости от дозы. манера. Токсин может увеличить продолжительность реполяризации до шести раз при 100 мкмоль L. Продленные потенциалы действия могут вызвать более высокую возбуждающую активность.
Было продемонстрировано, что цикутоксин также блокирует калиевые каналы в Т-лимфоциты. Токсин подавляет пролиферацию лимфоцитов. Это сделало его предметом интереса в исследованиях лекарства против лейкемии.
Неизвестно, как организм избавляется от цикутоксина. Есть свидетельства того, что у него длительный период полураспада в организме из-за пациента, который был доставлен в больницу после того, как съел корень растения Cicuta. Мужчина пролежал в больнице два дня, и через два дня после выписки из больницы у него все еще сохранялось нечеткое ощущение в голове. Также есть случай с овцой (обсуждается в разделе «Воздействие на животных»), когда овца полностью выздоровела через семь дней. Это также можно объяснить структурой цикутоксина, он состоит из 17 атомов углерода, что является гидрофобным. Он также имеет 3 двойные связи, 2 тройные связи и две гидроксильные группы, которые делают токсин очень реактивным и нелегко выводить из организма.
Первые признаки отравления цикутоксином начинаются через 15–60 минут после приема внутрь и включают рвоту, судороги, расширенные зрачки, слюноотделение, повышенное потоотделение и пациент может впасть в кому. Другие описанные симптомы: цианоз, амнезия, отсутствие мышечных рефлексов, метаболический ацидоз и сердечно-сосудистые изменения, которые могут вызывать проблемы с сердцем и центральной нервной системой. системные проблемы, которые проявляются в судорогах и гиперактивности или недостаточной активности сердца. Из-за сверхактивной нервной системы возникает дыхательная недостаточность, которая может вызвать удушье и является причиной большинства смертей. Обезвоживание из-за потери воды из-за рвоты. Если не лечить, почки также могут отказывать, вызывая смерть.
Побочные эффекты от отравления цикутоксином имеют желудочно-кишечный или сердечный характер. При отсутствии известного антидота доступны только симптоматические методы лечения, хотя поддерживающие методы лечения значительно улучшают выживаемость. Используемые методы лечения включают введение активированного угля в течение 30 минут после приема внутрь для уменьшения поглощения яда, поддержание открытых дыхательных путей для предотвращения удушья, регидратация для устранения обезвоживания, вызванного рвотой, и введение бензодиазепинов, которые усиливают действие ГАМК на рецептор ГАМК A, или барбитуратов для уменьшения судорог.
LD50 цикутоксина для мышей составляет 2,8 мг кг (10,8 мкмоль кг). Для сравнения, LD 50 вирусола A составляет 28,0 мг / кг (109 мкмоль кг), а изоцикутоксина - 38,5 мг / кг (149 мкмоль кг).
Крупный рогатый скот обычно ест части растений Cicuta весной, когда они пасутся на новых побегах вокруг канав и рек, где эти растения растут. Животные проявляют те же эффекты отравления цикутоксином, что и люди, но без рвоты (которая может привести к повышенной летальности) - зарегистрированные симптомы включают слюноотделение, судороги, частое мочеиспускание и дефекацию, а также дегенерацию скелетных и сердечных мышц. Приступы обычно короткие, менее минуты на приступ, и происходят с интервалом от 15 до 30 минут в течение примерно двух часов. Овцы выздоравливают медленнее после употребления в пищу содержащих цикутоксин клубней, для полного выздоровления требуется до семи дней.
Исследования на овцах показали, что только скелетная и сердечная миодегенерация (повреждение мышечных тканей) возникают после введения дозы, достаточной для того, чтобы вызвать симптомы интоксикации. Анализ крови животного показал повышенные уровни ферментов сыворотки, которые указывают на повреждение мышц (значения LDH, AST и CK ). При аутопсии сердце овцы имело многоочаговые бледные области и бледность групп длинных пальцевых разгибателей ; напротив, овца, получившая смертельную дозу клубней, содержащих циклутоксин, имела только микроскопические поражения. Число и продолжительность припадков оказали прямое влияние на миодегенерацию скелета и сердца и степень изменения сыворотки.
Овцы, которым была введена смертельная доза в 2,5 раза вместе с лекарствами для лечения симптомов отравления цикутоксином, выздоровели, демонстрируя, что симптоматическое лечение может спасти жизнь. Введенные лекарства включали пентобарбитал натрия (20–77 мг / кг внутривенно ) при первом припадке для контроля судорожной активности, атропин (75–150 мг) для уменьшения слюна выделение во время анестезии и раствор лактата Рингера до выздоровления овец.
Цикутоксин обладает анти- лейкемией свойствами, поскольку он подавляет пролиферацию лимфоцитов. Он также был исследован на противоопухолевую активность, где было показано, что метанольный экстракт C. maculata продемонстрировал значительную цитотоксичность в анализе клеточной структуры 9 KB (карцинома носоглотки человека ). Цикутоксин также используется как естественное лекарство против рака груди из-за его противоопухолевой активности.
