Войти
| Соединение Соногашира | |
|---|---|
| Названо в честь | Кенкичи Соногашира |
| Тип реакции | Реакция связывания |
| Идентификаторы | |
| Портал органической химии | Соногашира-соединение |
| RSC ID онтологии | RXNO: 0000137 |
| Примеры и связанные реакции | |
| Подобные реакции | Бескамедная связь Соногашира |
Реакция Соногашира - это реакция кросс-сочетания, используемая в органическом синтезе для образования углерод-углеродных связей. В нем используется палладиевый катализатор, а также медь сокатализатор для образования углерод-углеродной связи между концевым алкином и арил или винилгалогенид.
 |
| Реакция Соногашира |
|---|
Реакция кросс-сочетания Соногашира применялась в самых разных областях из-за ее полезности для образования углерод-углеродных связей. Реакцию можно проводить в мягких условиях, таких как комнатная температура, в водной среде, и с мягким основанием, что позволило использовать реакцию кросс-сочетания Соногаширы в синтезе сложных молекул. Его приложения включают фармацевтические препараты, натуральные продукты, органические материалы и наноматериалы. Конкретные примеры включают его использование в синтезе тазаротена, который является средством для лечения псориаза и угрей, а также в препарате SIB-1508Y, также известного как Алтиниклин, агонист никотиновых рецепторов .
Реакция алкинилирования арилгалогенидов с использованием ароматических ацетиленов была описана в 1975 г. три независимых вклада Кассара, Дика и Хека, а также Соногашира, Тохда и Хагихара. Во всех реакциях используют палладиевые катализаторы, чтобы получить одни и те же продукты реакции. Однако протоколы Кассара и Хека выполняются исключительно с использованием палладия и требуют жестких условий реакции (т.е. высоких температур реакции). Использование медь-сокатализатора в дополнение к комплексам палладия в методике Соногаширы позволило проводить реакции в мягких условиях реакции с отличными выходами. За этим последовало быстрое развитие систем Pd / Cu, которые сделали возможным множество синтетических применений, в то время как условия Кассара-Хека были оставлены, возможно, несправедливо, но почти забыты. Замечательная полезность реакции может быть подтверждена количеством исследований, которые все еще проводятся по пониманию и оптимизации ее синтетических возможностей, а также по использованию процедур для получения различных соединений, имеющих синтетическое, медицинское или материальное / промышленное значение. Среди реакций кросс-сочетания он следует по количеству публикаций сразу после реакции Сузуки и Хека, а поиск термина «Соногашира» в Сцифиндере дает более 1500 ссылок на журнальные публикации между 2007 и 2010 годами.
Соногашира Реакция стала настолько известной, что часто все реакции, в которых используется современный металлоорганический катализатор для соединения алкиновых мотивов, называют каким-либо вариантом «реакции Соногаширы», несмотря на то, что эти реакции не проводятся в настоящих условиях реакции Соногашира.
Каталитический цикл для реакции Соногашира Механизм реакции не совсем понятен, но механизм учебника вращается вокруг цикла палладия, который согласуется с " классический «механизм перекрестного связывания и медный цикл, который менее известен.
Хотя использование солей меди в «классической» реакции Соногашира благоприятно для эффективности реакции, несколько недостатков, таких как применение экологически вредных реагентов, образование нежелательных гомосочетаний алкинов (побочные продукты Glaser ) и необходимость строгого исключения кислорода из реакционной смеси. Таким образом, с целью исключения меди из реакции было предпринято много усилий для разработки реакции Соногашира без Cu. Наряду с разработкой новых условий реакции многие экспериментальные и вычислительные исследования были сосредоточены на выяснении механизма реакции. До недавнего времени точный механизм, с помощью которого происходит реакция без Cu, обсуждался, а критические механистические вопросы оставались без ответа. Это было доказано в 2018 году Кошмрлем и др. что реакция протекает по двум взаимосвязанным каталитическим циклам Pd / Pd.
![Механизм реакции Соногашира без Cu. [13]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/90/Cu-free-mechanism.png/642px-Cu-free-mechanism.png) |
| Механизм реакции Соногашира без Cu. |
|---|
Было продемонстрировано, что амины конкурентоспособны по отношению к фосфинам и могут также участвовать в качестве лигандов L в описанных реакционных частицах. В зависимости от степени конкуренции между амином и фосфинами при использовании различных координационных оснований ожидается динамическое и сложное взаимодействие.
Реакция Соногашира обычно проводится в мягких условиях. Перекрестное связывание проводят при комнатной температуре с основанием, обычно амином, таким как диэтиламин, которое также действует как растворитель. Реакционная среда должна быть основной, чтобы нейтрализовать галогенид водорода, образующийся как побочный продукт этой реакции сочетания, поэтому соединения алкиламина, такие как триэтиламин и диэтиламин, иногда используются в качестве растворители, но также можно использовать ДМФ или эфир в качестве растворителя. Иногда используются другие основания, такие как карбонат калия или карбонат цезия. Кроме того, для реакций сочетания Соногашира формально необходимы деаэрированные условия, поскольку комплексы палладия (0) нестабильны на воздухе, а кислород способствует образованию гомопаренных ацетиленов. В последнее время разработка стабильных на воздухе палладиевых катализаторов позволяет проводить эту реакцию в окружающей атмосфере. Кроме того, RM Al-Zoubi и его сотрудники успешно разработали метод с высокой региоселективностью для производных 1,2,3-тригалогенаренов в хорошем состоянии. до высоких урожаев в условиях окружающей среды.
Обычно для этой реакции требуются два катализатора: комплекс палладия с нулевой валентностью и галогенидная соль меди (I). Общие примеры палладиевых катализаторов включают катализаторы, содержащие фосфиновые лиганды, такие как [Pd (PPh 3)4]. Другим широко используемым источником палладия является [Pd (PPh 3)2Cl2], но комплексы, содержащие бидентатных фосфиновых лигандов, таких как [Pd (dppe ) Cl 2 ], [Pd (dppp ) Cl 2 ] и [Pd (dppf) Cl 2]. Недостатком таких катализаторов является необходимость высоких содержаний палладия (до 5 мол.%), а также большего количества меди. Комплексы Pd фактически являются предварительными катализаторами, поскольку они должны быть восстановлены до Pd (0) до начала катализа. Комплексы Pd обычно обладают большей стабильностью, чем комплексы Pd, и могут храниться в обычных лабораторных условиях в течение месяцев. Pd-катализаторы восстанавливаются до Pd в реакционной смеси с помощью амина, фосфин лиганда или другого реагента в смеси, позволяющего протекать реакции. Например, окисление От трифенилфосфина до трифенилфосфина o xide может привести к образованию Pd in situ, когда используется [Pd (PPh 3)2Cl2].
Соли меди (I), такие как CuI, реагируют с концевым алкином и образуют ацетилид меди (I), который действует как активированный компонент для реакций сочетания. Cu (I) является сокатализатором в реакции и используется для увеличения скорости реакции.
Выбор субстрата арилгалогенида или псевдогалогенида (sp -углерод) является одним из факторов, которые в основном влияют на реакционную способность каталитической системы Соногашира. Реакционная способность галогенидов выше по отношению к йоду, а винилгалогениды более реакционноспособны, чем аналогичные арилгалогениды.
Скорость реакции sp-углеродов. Винилиодид>винилтрифлат>винилбромид>винилхлорид>арилиодид>арилтрифлат>арилбромид>>>арилхлорид. Вместо арилгалогенидов также можно использовать арилтрифлаты.
Соли арендиазония описаны в качестве альтернативы арилгалогенидам для реакции сочетания Соногашира. Хлорид золота (I) использовался в качестве сокатализатора в сочетании с хлоридом палладия (II) при взаимодействии солей арендиазония с концевыми алкинами, в процессе, проводимом в присутствии хлорида бис-2,6-диизопропилфенил дигидроимидазолия (IPr NHC). (5 мол.%) Для образования in situ комплекса NHC-палладий и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (DBMP) в качестве основания в ацетонитриле в качестве растворителя при комнатной температуре. Это сочетание можно проводить, начиная с анилинов, путем образования соли диазония с последующим сочетанием Соногашира in situ, где анилины превращаются в соль диазония, а затем превращаются в алкин путем сочетания с фенилацетиленом.
Для получения желаемых дизамещенных продуктов с удовлетворительными выходами можно использовать различные ароматические алкины. Алифатические алкины обычно менее реактивны.
Из-за решающей роли основания для протекания реакции необходимо добавлять определенные амины в избытке или в качестве растворителя. Было обнаружено, что вторичные амины, такие как пиперидин, морфолин или диизопропиламин, в частности, могут эффективно и обратимо реагировать с транс-RPdX (комплексами PPh 3)2, заменяя один лиганд PPh 3. Константа равновесия этого реакция зависит от R, X, фактора основности и стерических затруднений амина. Результатом является конкуренция между амином и алкиновой группой за этот лигандный обмен, поэтому амин обычно добавляют в избытке, чтобы способствовать предпочтительному замещению.
Пока в реакцию добавляют сокатализатор меди для повышения реакционной способности, присутствие меди может приводить к образованию димеры алкинов. Это приводит к так называемой реакции сочетания Глейзера, которая представляет собой нежелательное образование продуктов гомосочетания производных ацетилена при окислении. В результате при проведении реакции Соногашира с медным сокаталом В самом деле, необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, чтобы избежать нежелательной димеризации. Варианты реакции Соногашира без содержания меди были разработаны, чтобы избежать образования продуктов гомосцепления. Есть и другие случаи, когда следует избегать использования меди, например, реакции сочетания с участием субстратов, которые могут быть медными лигандами, например, свободное основание порфирины.
В обратное сочетание Соногаширы реагентами являются арильное или винильное соединение и алкинилгалогенид.
В некоторых случаях стехиометрические количества оксид серебра может использоваться вместо CuI для соединений Соногашира без меди.
Недавно было разработано катализируемое никелем соединение Соногашира, которое позволяет связывание неактивированных алкилгалогенидов с ацетиленом без использования палладия, хотя медный сокатализатор все еще необходим. Также сообщалось, что золото можно использовать в качестве гетерогенного катализатора, что было продемонстрировано при взаимодействии фенилацетилена и иодбензола с катализатором Au / CeO 2.. В этом случае катализ происходит гетерогенно на наночастицах Au с Au (0) в качестве активного центра. Было также обнаружено, что селективность к желаемому продукту кросс-сочетания повышается за счет таких носителей, как CeO 2 и La 2O3. Кроме того, муфты Соногашира, катализируемые железом, были исследованы как относительно дешевые и нетоксичные альтернативы палладию. В данном случае предлагается, чтобы FeCl 3 действовал в качестве катализатора переходного металла, а Cs 2CO3в качестве основания, таким образом теоретически действуя по механизму без палладия и меди.
![{\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\ce {{R-\!{\equiv }\!-H}+Ar-X->[{\ ce {FeCl3, \ dmeda}}] [{\ ce {Cs2CO3, \ PhMe}}] R - \! {\ Equiv} \! - Ar} } \\ {} \ end {matrix}}}]( https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/f49d721cc5e4a53214d4c4f87b2f00b667e6210d )
при 135 ° C, 72 ч.Несмотря на то, что механизм, не содержащий меди, оказался жизнеспособным, попытки включить различные переходные металлы, упомянутые выше, в качестве менее дорогостоящих альтернатив палладиевым катализаторам, не принесли успеха. из-за загрязнения реагентов следовыми количествами палладия, что позволяет предположить, что эти теоретические пути являются электронными Крайне маловероятно, если вообще возможно, достичь.
Исследования показали, что органические и неорганические исходные материалы также могут содержать достаточно (уровень частей на миллиард ) палладия для связывания.
Сообщалось об высокоэффективной комбинированной методике сочетания золота и палладия для сочетания Соногаширы широкого ряда электронно и структурно различных арил- и гетероарилгалогенидов. Ортогональная реакционная способность двух металлов демонстрирует высокую селективность и экстремальную устойчивость к функциональным группам в соединении Соногашира. Краткое механистическое исследование показывает, что промежуточное соединение золото-ацетилид входит в каталитический цикл палладия на стадии трансметаллирования.
Проблемы, связанные с извлечением часто дорогостоящего катализатора после образования продукта, представляют собой серьезный недостаток для крупномасштабных применений гомогенного катализа. Структуры, известные как металлодендримеры, сочетают в себе преимущества гомогенных и гетерогенных катализаторов, поскольку они растворимы и хорошо определены на молекулярном уровне, и, тем не менее, они могут быть восстановлены осаждением, ультрафильтрацией или ультрацентрифугированием. Можно найти некоторые недавние примеры использования дендритных палладиевых комплексных катализаторов для реакции Соногашира, не содержащей меди. Так, несколько поколений полиаминодендритных катализаторов бидентатного фосфинпалладия (II), солюбилизированных в триэтиламине, использовались для сочетания арилиодидов и бромидов при 25-120 ° C и арилхлоридов, но с очень низкими выходами. Дендримерные катализаторы обычно могут быть извлечены простым осаждением и фильтрацией и повторно использованы до пяти раз, при этом наблюдается снижение активности, вызванное разложением дендримеров, а не выщелачиванием палладия. Эти дендримерные катализаторы показали отрицательный дендритный эффект; то есть эффективность катализатора снижается по мере увеличения образования дендримеров. Перерабатываемый полимерный фосфиновый лиганд, показанный ниже, получен в результате метатезисной полимеризации с раскрытием цикла производного норборнена и использовался в катализируемой медью реакции Соногашира метилпиодбензоата и фенилацетилена с использованием Pd (dba) 2 • CHCl 3 в качестве источника палладия. Несмотря на извлечение фильтрацией, каталитическая активность полимера снижалась примерно на 4-8% в каждом эксперименте по рециркуляции.
Пиридины и пиримидины показали хорошие свойства комплексообразования для палладия и были использованы для образования катализаторов, подходящих для сочетаний Соногашира. Дипиримидил-палладиевый комплекс, показанный ниже, был использован в реакции связывания йода, брома и хлорбензола с фенилацетиленом без содержания меди с использованием N-бутиламина в качестве основания в растворителе ТГФ при 65 ° C. Более того, все структурные особенности этого комплекса были охарактеризованы обширным рентгеноструктурным анализом, подтверждающим наблюдаемую реакционную способность.
Недавно был получен дипиридилпалладиевый комплекс, который был использован в реакции сочетания Соногашира без содержания меди. арилиодидов и бромидов в N-метилпирролидиноне (NMP) с использованием ацетата тетра-н-бутиламмония (TBAA) в качестве основания при комнатной температуре. Этот комплекс также использовался для связывания арилиодидов и бромидов в кипящей воде в качестве растворителя и в присутствии воздуха с использованием пирролидина в качестве основания и TBAB в качестве добавки, хотя его эффективность была выше в N-метилпирролидиноне (NMP) в качестве растворителя.
N-гетероциклические карбены (NHC) стали одним из наиболее важных лигандов в катализе переходными металлами. Успех нормальных NHC во многом объясняется их превосходной способностью к донорству σ по сравнению с фосфинами, которая даже больше у ненормальных аналогов NHC. Используемые в качестве лигандов в комплексах палладия, NHC вносят большой вклад в стабилизацию и активацию предкатализаторов и поэтому нашли применение во многих областях металлоорганического гомогенного катализа, включая соединения Соногашира.
 |  |
| Пример комплекса, полученного из палладия (II), с нормальным лигандом NHC. | Эффективный катализатор iPEPPSI для реакции Соногашира без Cu в воде. |
Интересные примеры аномальных NHC основаны на мезоионной структуре 1,2,3-триазол-5-илидена. Эффективный катионный палладиевый катализатор типа PEPPSI, то есть iPEPPSI (i nternal p yridine- e nhanced p рекатализатор p репарация s табилизация и i нитирование) было продемонстрировано, что он эффективно катализирует реакцию Соногашира без меди в воде как единственном растворителе в аэробных условиях. в отсутствие меди, аминов, фосфинов и других добавок.
Соединения Соногашира используются в широком спектре синтетических реакций, в первую очередь благодаря их успеху в облегчении следующих сложные превращения:
Сочетание концевого алкина и ароматического кольца является ключевой реакцией, когда речь идет о применении реакции Соногашира с промотированием или отсутствием меди. Список случаев, когда применялась типичная реакция Соногашира с использованием арилгалогенидов, велик, и выбор иллюстративных примеров затруднен. Недавнее использование этой методологии показано ниже для сочетания йодированного фенилаланина с концевым алкином, полученным из d-биотина, с использованием генерируемых in situ частиц Pd (0) в качестве катализатора, что позволило получить производное фенилаланина с алкильной связью для биоаналитических применений. Существуют также примеры связывания обоих партнеров с аллильными смолами, при этом катализатор Pd (0) влияет на расщепление субстратов и последующее связывание Соногашира в растворе.
Алкинилирование фенилаланина. Многие метаболиты, встречающиеся в природе, содержат алкиновые или ениновые фрагменты, и поэтому реакция Соногашира часто находила применение в их синтезе. Некоторые из самых недавних и многообещающих применений этой методологии сочетания к полному синтезу природных продуктов использовали исключительно типичную реакцию сокатализируемой медью.
Пример сочетания арилиодида с арилацетиленом можно увидеть в реакции йодированного спирта и трис (изопропил) силилацетилена, которая дала алкин, промежуточное соединение в общем синтезе бензинденоазепина. алкалоид булгарамин.
Есть и другие недавние примеры использования арилиодидов для получения промежуточных продуктов в типичных условиях Соногашира, которые после циклизации дают природные продукты, такие как бензилизохинолин или индольные алкалоиды. Примером является синтез бензилизохинолин алкалоиды (+) - (S) - лауданозин и (-) - (S) -ксилопинин. Синтез этих природных продуктов включал использование перекрестного связывания Соногашира для создания углеродного скелета каждой молекулы.
Натуральные продукты (+) - (S) -лауданозин и (-) - (S) -ксилопинин, синтезированные с использованием Реакция кросс-сочетания Соногашира. 1,3-ениновая составляющая является важной структурной единицей для биологически активных и природных соединений. Его можно получить из виниловых систем и концевых ацетиленов с помощью стереоспецифической процедуры сохранения конфигурации, такой как реакция Соногашира. Винилиодиды являются наиболее реакционноспособными винилгалогенидами по отношению к окислительному присоединению Pd, и поэтому их наиболее часто используют для реакций кросс-сочетания Соногашира из-за обычно более мягких условий. Некоторые примеры включают:
Синтез алк-2-инилбута-1,3, -диен, получаемый сочетанием Соногаширы. Универсальность реакции Соногашира делает ее широко используемой реакцией в синтезе множества соединений. Одним из таких фармацевтических применений является синтез SIB-1508Y, который более известен как Алтиниклин. Алтиниклин является агонистом никотинового ацетилхолинового рецептора, который показал потенциал в лечении болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, синдрома Туретта, шизофрении и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). По состоянию на 2008 год Altinicline прошел фазу II клинических испытаний.
Использование реакции перекрестного сочетания Соногашира в синтезе SIB-1508Y. Реакции перекрестного сочетания Соногашира демонстрируются в синтезе производных имидазопиридина.
синтез производных имидазопиридина. 