Войти
CHEK2 (киназа контрольной точки 2 ) - это ген-супрессор опухоли, который кодирует белок CHK2, серин-треонинкиназа. CHK2 участвует в репарации ДНК, остановке клеточного цикла или апоптозе в ответ на повреждение ДНК. Мутации гена CHEK2 связаны с широким спектром раковых заболеваний.
Ген CHEK2 расположен на длинном (q) плече хромосомы 22 в положении 12.1. Его расположение на хромосоме 22 простирается от пары оснований 28 687 742 до пары оснований 28 741 904.
Белок CHK2, кодируемый геном CHEK2, представляет собой сериновый треонин киназа. Белок состоит из 543 аминокислот и следующих доменов :
Домен SCD содержит несколько мотивов SQ / TQ , которые служат сайтами для фосфорилирования в ответ на ДНК повреждение. Наиболее заметным и часто фосфорилируемым сайтом является Thr68.
CHK2 появляется как мономер в неактивном состоянии. Однако в случае повреждения ДНК SCD фосфорилирование вызывает димеризацию CHK2 . Фосфорилированный Thr68 (расположенный на SCD) взаимодействует с доменом FHA с образованием димера . После димеризации белка KD активируется посредством аутофосфорилирования. После активации KD димер CHK2 диссоциирует.
Ген CHEK2 кодирует киназу 2 контрольной точки (CHK2), белок, который действует как опухолевый супрессор. CHK2 регулирует деление клеток и обладает способностью предотвращать слишком быстрое или неконтролируемое деление клеток.
Когда ДНК подвергается двухцепочечному разрыву, CHK2 активируется. В частности, активированный повреждением ДНК белок семейства фосфатидилинозитолкиназ () ATM фосфорилирует сайт Thr68 и активирует CHK2. После активации CHK2 фосфорилирует нижестоящие мишени, включая фосфатазы CDC25, ответственные за дефосфорилирование и активацию циклин-зависимых киназ (CDK). Таким образом, ингибирование CHK2 фосфатаз CDC25 предотвращает вхождение клетки в митоз. Кроме того, белок CHK2 взаимодействует с несколькими другими белками, включая p53 (p53). Стабилизация p53 с помощью CHK2 приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1. Кроме того, известно, что CHK2 фосфорилирует фактор транскрипции клеточного цикла E2F1 и белок промиелоцитарного лейкоза (PML), участвующие в апоптозе ( запрограммированная гибель клеток).
Белок CHK2 играет критическую роль в контрольной точке повреждения ДНК. Таким образом, мутации гена CHEK2 были признаны причинами широкого спектра видов рака.
В 1999 году было обнаружено, что генетические вариации CHEK2 соответствуют наследственной предрасположенности к раку.
Bell et al. (1999) обнаружили три мутации зародышевой линии CHEK2 среди четырех семейств с синдромом Ли-Фраумени (LFS) и 18 семейств Li-Fraumeni-подобных (LFL). Со времени этого открытия два из трех вариантов (делеция в домене киназы в экзоне 10 и миссенс-мутация в домене FHA в экзоне 3) были связаны с наследственной предрасположенностью к раку груди, а также к другим видам рака.
Помимо первоначальных предположений, скрининг пациентов с LFS и LFL не выявил или не выявил очень редких индивидуальных миссенс-вариантов в гене CHEK2. Кроме того, делеция в домене киназы на экзоне 10 была обнаружена редко среди пациентов с LFS / LFL. Данные этих исследований свидетельствуют о том, что CHEK2 не является геном предрасположенности к синдрому Ли-Фраумени.
Унаследованные мутации в гене CHEK2 были связаны с некоторыми случаями рак груди. В частности, делеция одного нуклеотида ДНК в положении 1100 в экзоне 10 (1100delC) дает нефункциональную версию белка CHK2, укороченную в киназном домене. Утрата нормальной функции белка CHK2 приводит к нерегулируемому делению клеток, накопленному повреждению ДНК и во многих случаях к развитию опухоли. Мутация CHEK2 * 1100del чаще всего встречается у лиц восточного и североевропейского происхождения. В этих популяциях мутация CHEK2 * 1100delC наблюдается у 1 из 100–1 из 200 человек. Однако в Северной Америке частота снижается с 1 из 333 до 1 из 500. Мутация почти отсутствует в Испании и Индии. Исследования показывают, что CHEK2 1100delC соответствует двукратному увеличению риска рака груди и 10-кратному увеличению риска рака груди у мужчин.
Мутация CHEK2, известная как вариант I157T в домене FHA в экзоне 3 также был связан с раком груди, но с меньшим риском, чем мутация CHEK2 * 1100delC. По оценкам, доля рака груди, связанная с этим вариантом, в США составляет около 1,2%.
Еще две мутации гена CHEK2, CHEK2 * S428F, аминокислотная замена киназного домена в экзоне 11 и CHEK2 * P85L, аминокислотная замена в N-концевой области (экзон 1) была обнаружена в популяции евреев ашкенази. Также было описано предположение о мутации-основателе латиноамериканского происхождения.
Мутации в CHEK2 были обнаружены в наследственных и ненаследственных случаях рака. Исследования связывают мутацию со случаями рака простаты, легких, толстой кишки, почки и рака щитовидной железы. Также были выявлены связи с некоторыми опухолями головного мозга и остеосаркомой.
В отличие от мутаций BRCA1 и BRCA2, мутации CHEK2, по-видимому, не вызывают повышенного риска яичников. рак.
CHEK2 регулирует развитие клеточного цикла и сборку веретена во время созревания ооцита мыши и раннего эмбриона развитие. Хотя CHEK2 является последующим эффектором киназы ATM, который реагирует главным образом на двухцепочечные разрывы, он также может быть активирован киназой ATR (атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственная), которая реагирует в первую очередь до однонитевых разрывов. У мышей CHEK2 важен для наблюдения за повреждением ДНК у самок мейоза. Ответ ооцитов на повреждение двухцепочечным разрывом ДНК включает иерархию путей, в которой киназа ATR передает сигнал CHEK2, который затем активирует белки p53 и p63.
У плодовой мухи Drosophila облучение клеток зародышевой линии приводит к образованию двухцепочечных разрывов, которые приводят к остановке клеточного цикла и апоптозу. Ортолог mnk и p53 ортолог dp53 дрозофилы CHEK2 необходимы для большей части гибели клеток, наблюдаемой на раннем оогенезе при отборе ооцитов и происходит мейотическая рекомбинация.
Было показано, что CHEK2 взаимодействует с:
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, которая находится в общественном достоянии.
