Синдром Ли – Фраумени

Синдром Ли – Фраумени
Другие названия	Семейный синдром саркомы Ли и Фраумени
Синдром Ли – Фраумени наследуется по аутосомно-доминантному типу
Специальность	Онкология, медицинская генетика, неврология

Синдром Ли – Фраумени встречается редко, аутосомно-доминантный, который предрасполагает носителей к развитию рака. Он был назван в честь двух американских врачей, Фредерика Пей Ли и Джозефа Фраумени-младшего, которые впервые распознали синдром после просмотра медицинских записей и свидетельств о смерти 648 детей рабдомиосаркома больных. Этот синдром также известен как саркома, грудь, лейкемия и надпочечники (SBLA ) синдром .

Синдром связан с мутациями зародышевой линии гена-супрессора опухоли p53 , который кодирует фактор транскрипции (p53), который обычно регулирует клеточный цикл и предотвращает геномные мутации. Мутации могут быть унаследованы или могут возникать в результате мутаций на ранних этапах эмбриогенеза или в одной из зародышевых клеток.

родителей

• Содержание

• 1 Представление
• 2 Патология
  • 2.1 Клиническая
• 3 Диагноз
• 4 Ведение
  • 4.1 Критерии Чомпрета
  • 4.2 Рекомендации
  • 4.3 Предложения
• 5 Эпидемиология
• 6 См. Также
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Синдром Ли – Фраумени характеризуется ранним началом рака, широким разнообразием видов рака и развитием множественных видов рака на протяжении всей жизни.

LFS1: Мутации в TP53

• Нормальные условия: TP53 представляет собой ген-супрессор опухоли на хромосоме 17, который обычно помогает контролировать деление и рост клеток посредством воздействия на нормальный клеточный цикл. TP53 обычно экспрессируется из-за клеточных стрессоров, таких как повреждение ДНК, и может останавливать клеточный цикл, помогая либо с восстановлением восстанавливаемого повреждения ДНК, либо может вызывать апоптоз клетки с непоправимым повреждением. Восстановление «плохой» ДНК или апоптоз клетки предотвращает пролиферацию поврежденных клеток.
• Мутантные условия: Мутации TP53 могут подавлять его нормальную функцию и позволять клеткам с поврежденная ДНК продолжает делиться. Если эти мутации ДНК не контролировать, некоторые клетки могут бесконтрольно делиться, образуя опухоли (рак). Дальнейшие мутации в ДНК могут привести к злокачественным клеткам, которые могут перемещаться и развиваться в различных областях тела. Было показано, что многие люди с синдромом Ли-Фраумени гетерозиготны по мутации TP53. Недавние исследования показали, что от 60% до 80% классических семейств LFS несут обнаруживаемые мутации TP53 зародышевой линии, большинство из которых являются миссенс-мутациями в ДНК-связывающем домене. Эти миссенс-мутации вызывают снижение способности p53 связываться с ДНК, тем самым подавляя нормальный механизм TP53.
• Уникальная бразильская мутация: хотя другие мутации, приводящие к синдрому Ли-Фраумени, были обнаружены за пределами связывания ДНК домена мутация в кодоне 337 домена тетрамеризации TP53 показала особенно высокую частоту. Домен тетрамеризации играет главную роль в олигомеризации белка р53, который существует в виде тетрамера. Эта мутация была обнаружена только в бразильских семьях и находится в экзоне 10 гена TP53. Мутация вызывает изменение аминокислоты с аргинина на гистидин в кодоне 337. При pH в физиологическом диапазоне от низкого до нормального (до 7,5) мутантный белок образует нормальные олигомеры и сохраняет свою супрессорную функцию. Однако при высоком физиологическом pH р53 не может собираться в тетрамер. Эта уникальная особенность может способствовать тому, что семьи с этой конкретной мутацией часто демонстрируют неполную пенетрантность.
• Доминантно-отрицательные мутации: большинство людей с синдромом Ли-Фраумени гетерозиготны по мутантному гену TP53, а некоторые мутанты p53 могут ингибировать функцию р53 дикого типа доминантно-негативным образом. Мутировавшие белки р53 обычно более стабильны, чем белки дикого типа, и могут ингибировать активность белка дикого типа в подавлении пролиферации клеток и индукции остановки клеточного цикла. Из-за того, что мутантный p53 способен ингибировать некоторые p53 дикого типа, поврежденные клетки обладают еще большей восприимчивостью к пролиферации и трансформации, что приводит к раку.

LFS2: мутации в CHEK2

Другой вариант Li – Fraumeni, который остается несколько спорным, - это мутация гена CHEK2 (или CHK2). CHK2 также является геном-супрессором опухоли ; он регулирует действие p53 и активируется ATM, который обнаруживает повреждение ДНК, и, таким образом, информация о повреждении ДНК может быть передана в p53, чтобы косвенно остановить клеточный цикл в этой точке для восстановления ДНК. может иметь место или вызывать апоптоз (запрограммированную гибель клеток).

LFS-L :

Семьи, не соответствующие критериям классического синдрома Ли – Фраумени, получили название «LFS-подобные». LFS-подобные люди обычно не имеют обнаруживаемых мутаций p53 и, как правило, диагностируются либо по критериям Берча, либо по критерию Илеса.

Третий локус был сопоставлен с длинным плечом хромосомы 1 (1q23), но ни один ген еще не идентифицирован.

Другой локус, который был связан с этот синдром CDKN2A - CDKN2B.

Клинический

Классические злокачественные новообразования LFS - саркома, рак груди, мозга и надпочечников - составляют около 80% всех раковых заболеваний. которые возникают при этом синдроме.

Риск развития любого инвазивного рака (за исключением рака кожи) составляет около 50% к 30 годам (1% в общей популяции) и составляет 90% к 70 годам. Рак груди с ранним началом составляет 25%. всех видов рака при этом синдроме. Далее следуют саркомы мягких тканей (20%), саркомы костей (15%) и опухоли головного мозга, особенно глиобластомы - (13%). Другие опухоли, наблюдаемые при этом синдроме, включают лейкоз, лимфому и адренокортикальную карциному.

Около 90% женщин с LFS заболевают раком груди к возрасту 60 лет; большинство из них происходит в возрасте до 45 лет. У женщин с этим синдромом почти 100% риск развития рака в течение жизни. Для пораженных мужчин этот показатель составляет 73%. Разница может быть связана с гораздо меньшим размером ткани груди у мужчин и повышенным уровнем эстрогена у женщин.

Риски саркомы, рака груди у женщин и злокачественных новообразований кроветворения у носителей мутации более чем в 100 раз выше, чем у населения в целом.

Другие опухоли, связанные с этим синдромом, но еще не доказавшие свою связь с ним, включают меланому, опухоль Вильмса и другие опухоли почек, гепатоцеллюлярную карциному, половые клетки гонад, поджелудочную железу, желудок и др. сосудистое сплетение, рак прямой кишки и простаты.

Около 80% детей с карциномой коры надпочечников и 2–10% детей опухолями мозга имеют мутации p53. Примерно 2-3% остеосарком, 9% рабдомиосарком и 7-20% пациентов с множественными первичными опухолями имеют мутации p53.

Хотя в большинстве случаев этот синдром имеет раннее начало рака, случаи были зарегистрированы и в более позднем возрасте.

Синдром Ли – Фраумени диагностируется, если эти три критерия

• У пациента диагностирована саркома в молодом возрасте (до 45 лет).
• У родственника первой степени родства был диагностирован рак в молодом возрасте (до 45 лет).
• У другого родственника первой или второй степени родства был диагностирован рак в молодом возрасте (до 45 лет) или саркома в любом возрасте.

Также были предложены другие критерии:

• A пробанд с любым детским раком или саркомой, опухолью мозга или карциномой коры надпочечников, диагностированной до 45 лет
• Родственник первой или второй степени родства с типичным злокачественным новообразованием LFS (саркома, лейкемия или рак груди, мозга или кора надпочечников) независимо от возраста на момент постановки диагноза
• Родственник первой или второй степени родства с любым раком, диагностированным до 60 лет

Был предложен третий критерий:

• Два первых - или родственники второй степени родства со злокачественными новообразованиями, связанными с LFS, в любом возрасте.

Генетическое консультирование и генетическое тестирование используются для подтверждения того, что у кого-то есть мутация этого гена. Как только такой человек идентифицирован, ему или ей рекомендуются ранние и регулярные обследования на рак, поскольку у людей с Ли-Фраумени, вероятно, в будущем разовьется другое первичное злокачественное новообразование (57% в течение 30 лет после постановки диагноза). 112>Критерии Хомпрета

Предлагается пересмотр в 2015 году традиционных критериев Хомпрета для скрининга - пробанд, у которого:

• опухоль, принадлежащая к спектру опухолей LFS (например, пременопаузальная грудь рак, саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль ЦНС, адренокортикальная карцинома) до 46 лет и по крайней мере один родственник первой или второй степени с опухолью LFS (за исключением рака груди, если у пробанда есть рак груди) до 56 лет или с множественные опухоли в любом возрасте
• Множественные опухоли (кроме множественных опухолей молочной железы), две из которых относятся к спектру LFS, причем исходный рак возник в возрасте до 46 лет
• Адренокортикальная карцинома, сосудистое сплетение опухоль или рабдомиосаркома подтипа эмбрионального анапласта, при любой возраст начала, независимо от семейного анамнеза
• Рак груди до 31 года

Рекомендации

Рекомендации для лиц из семей, затронутых синдромом, включают:

• Избегание лучевой терапии для уменьшения риск вторичных радиационно-индуцированных злокачественных новообразований
• Дети и взрослые проходят ежегодное всестороннее медицинское обследование
• Женщины проходят повозрастной мониторинг рака груди, начиная с 25 лет
• Все пациенты консультируются с врач должен незамедлительно оценить сохраняющиеся симптомы и заболевания

Рекомендации

• Взрослые должны проходить плановое обследование на колоректальный рак, начиная с возраста 25 лет.
• Лица должны проходить обследование на поражение органов. наблюдение, основанное на структуре рака, наблюдаемой в их семьях.
• Профилактическая мастэктомия для снижения риска рака груди является вариантом.

Li – Fraumeni синдром (LFS) относительно редко; по состоянию на 2011 г. случаи заболевания зарегистрированы более чем в 500 семьях. Синдром был обнаружен с использованием эпидемиологического подхода. Ли и Фраумени определили четыре семьи, в которых братья и сестры или двоюродные братья и сестры пациентов с рабдомиосаркомой страдали саркомой в детстве, что указывало на семейный синдром рака. Идентификация генов TP53, затронутых мутацией, была предложена с использованием того же подхода. Более половины случаев рака в семьях LFS ранее были связаны с инактивирующими мутациями гена p53, и в одном первичном исследовании секвенирование ДНК в образцах, взятых из пяти семейств с синдромом Ли-Фраумени, показало аутосомно-доминантное наследование мутировавшего гена TP53.

• синдром OSLAM

• Ассоциация синдрома Ли-Фраумени (LFS Association / LFSA) - это некоммерческая организация, защищающая интересы пациентов, которая предоставляет пациентам и поддержка исследований и образования во всем мире. Ссылка https://www.lfsassociation.org/ для получения дополнительной информации и ресурсов.
• Фонд Джорджа Панциарка TP53 Trust - британская организация поддержки и защиты пациентов с синдромом Ли Фраумени.
• Ли –Синдром Фраумени, в Национальной медицинской библиотеке Домашний справочник по генетике (введение в болезнь)
• Синдром Ли – Фраумени Кэтрин А. Шнайдер и Фредерик Ли, в GeneReviews, раздел GeneTests, опубликованный в сети Вашингтонским университетом на средства Национальных институтов здравоохранения
• синдром Ли-Фраумени; LFS1, запись в Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), опубликованная Университетом Джона Хопкинса и Национальными институтами здравоохранения