Войти
| Селективный модулятор рецепторов прогестерона | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Улипристал ацетат, SPRM, который используется в качестве средства экстренной контрацепции и при лечении миомы матки. | |
| Идентификаторы класса | |
| Синонимы | SPRM |
| Использование | Экстренная контрацепция, миома матки |
| код ATC | G03XB |
| Биологическая мишень | рецептор прогестерона |
| Химический класс | Стероидный |
| В Викиданных | |
A селективный модулятор рецептора прогестерона (SPRM ) представляет собой агент, который действует на рецептор прогестерона (PR), биологическую мишень для прогестагенов как прогестерон. Характеристика, которая отличает такие вещества от полных агонистов рецептора (например, прогестерона, прогестинов ) и полных антагонистов (например, аглепристона ), заключается в что их действие отличается в разных тканях, т.е. агонисты в одних тканях и антагонисты в других. Этот смешанный профиль действия приводит к стимуляции или ингибированию тканеспецифическим образом, что дополнительно повышает возможность отделения нежелательных побочных эффектов от разработки синтетического PR-модулятора лекарство-кандидат.
С момента открытия гормона прогестерона в середине 1930-х годов. и особенно после открытия его рецептора в 1970 г. возник значительный интерес к разработке антагонистического агента для терапевтического использования. Были синтезированы различные аналоги прогестерона, известные как прогестины, и в 1981 году был представлен первый антагонист рецептора прогестерона под названием RU 38486 (RU 486, мифепристон ). Однако клиническое ограничение мифепристона из-за его относительно высокой аффинности связывания с рецептором глюкокортикоидов по сравнению с рецептором прогестерона вызвало потребность в более селективных антагонистах прогестерона для минимизации риска побочных эффектов. В качестве вклада были разработаны так называемые селективные модуляторы рецепторов прогестерона (SPRM). Они были описаны как агенты со смешанным антагонистическим и агонистическим действием на рецепторы прогестерона тканеспецифическим образом, минимизируя взаимодействия с другими стероидными рецепторами. В отличие от антагонистов прогестерона, смешанный агонист-антагонист SPRM из-за своей внутренней агонистической активности прогестерона не оказывает или оказывает минимальное влияние на прерывание беременности и, таким образом, идеально подходит для лечения гинекологических состояний без исключения возможности беременности. Были описаны как стероидные, так и нестероидные SPRM, и наиболее яркими примерами являются asoprisnil, который не прошел клинические испытания фазы 3 в 2008 году, и ulipristal ацетат, первый SPRM на рынке (2009 в Европе).
Рисунок 1: Рецептор прогестерона Как белок, рецептор прогестерона (рис. 1) является членом семейства лиганд-зависимых рецепторов ядерного гормона. Были идентифицированы две основные изоформы рецептора прогестерона, A и B, а также некоторые другие менее распространенные варианты сплайсинга, и все они кодируются одними и теми же 8 экзонами ген. Как и другие стероидные ядерные рецепторы, полноразмерный белок, изоформа B, можно разделить на 4 функциональные области, а именно вариабельную N-концевую область, за которой следует высококонсервативный ДНК-связывающий домен, вариабельная шарнирная область и умеренно консервативный лиганд-связывающий домен. Сайт связывания лиганда, известный как AF2 домен, экспрессируется экзонами 4-8, соответствующими 253 аминокислотам, и его структура представляет большой интерес для развития SPRM. Он состоит из 10 α-спиралей (H1, H3-H12), образующих 3-х слойный пучок, переплетенных с 4 β-листами. H12 представляет собой конденсированную непрерывную единицу, состоящую из спиралей 10 и 11, которые, как предполагается, участвуют в процессе связывания соактиватора . Лиганд-связывающий домен рецептора находится в равновесии между двумя различными конформациями. Первая представляет собой конформацию агониста, которая способствует связыванию белков-коактиваторов , что, в свою очередь, способствует усилению регуляции транскрипции гена. Вторая представляет собой антагонистическую конформацию, которая, напротив, способствует связыванию корепрессоров и, как следствие, понижает регуляцию экспрессии гена. Полные агонисты, такие как прогестерон, которые проявляют агонистические свойства во всех тканях, сильно сдвигают конформационное равновесие в сторону агонистов. Напротив, полные антагонисты, такие как аглепристон, сильно сдвигают равновесие в направлении антагонистов. Наконец, общее соотношение концентраций соактиватора и корепрессора может различаться в разных типах клеток.
На рубеже тысячелетий стало очевидно, что активность прогестерона не опосредована только через фактор транскрипции, но также и через мембраносвязанный G-белок-связанный рецептор, обозначенный как 7TMPR. Когда рецептор активируется, он блокирует аденилилциклазу, что приводит к снижению биосинтеза внутриклеточного вторичного мессенджера цАМФ.
С 1990-х годов было очевидно, что два основных изомера рецептора, A и B, функционально различны в пределах репродуктивной системы женщины. Исследования, нацеленные на профиль экспрессии изомеров, предполагают, что изомеры экспрессируются в разных тканях в разное время на протяжении менструального цикла. Было обнаружено, что PR-B активируется в строме и железистом эпителии во время фолликулярной фазы, но снижается в обеих тканях во время лютеиновая фаза. Напротив, PR-A активируется в обоих типах тканей в фолликулярной фазе и сохраняется в стромальной ткани во время поздней лютеиновой фазы. Исследования показали, что активация PR-B важна для роста и развития молочной железы, тогда как PR-A играет важную роль в нормальной репродуктивной функции и овуляции. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что в идентичных условиях PR-B работает как более сильный трансактиватор репортерных генов, тогда как PR-A способен трансрепрессировать PR-B и другие стероидные рецепторы. Были найдены различные причины такого разнообразия функций между изоформами. Прежде всего следует упомянуть, что изоформа A рецептора прогестерона лишена 164 N-концевых аминокислот по сравнению с изомером B, что лишает его функции активации AF-3 из-за потери B-восходящего сегмента, что оставляет ему только 2 функции активации. Кроме того, исследования механизма показали различие в привлечении кофакторов между изоформами. Из-за этих функциональных различий можно понять, почему существует интерес к разработке лекарства, которое может избирательно воздействовать на изоформы рецептора. Разработка SPRM в некоторых случаях была направлена на нацеливание на эти две разные изоформы.
Определенные взаимодействия между лигандом и рецептором прогестерона имеют было описано, как важно для связывания лиганда (рис. 2). Кристаллографические исследования прогестерона, связанного с его рецептором, выявили важное взаимодействие водородной связи между электроноакцепторной 3- кето группой прогестерона и остатками Gln 725 спирали-3 и Arg 766 спирали-5, которые удерживаются на месте структурной молекулой воды. Было показано, что это взаимодействие присутствует во взаимодействии с различными другими лигандами, например мифепристон, танапрогет и асоприснил, и поэтому их можно рассматривать как жизненно важные взаимодействия для функционирования как агонистов, так и антагонистов. Кроме того, было обнаружено, что прогестерон и танапрогет образуют водородную связь с Asn 719 в спирали-3, что, однако, дает возможность более высокой селективности и сродства. было обнаружено, что асоприснил SPRM не взаимодействует с этим остатком. Даже если полярный остаток Thr 894 находится в непосредственной близости от карбонильной группы C 20 прогестерона, между этими химическими группами не образуется никакой водородной связи. Важно отметить, что Thr 894 взаимодействует с другими лигандами.
Helix-3 стабилизирует спираль-12 в рецепторе прогестерона. 
Повышенная стабилизация спирали-12, вызванная агонистическим взаимодействием асоприснила 
Дестабилизация взаимодействия спирали-12 и спирали-3, вызванная связыванием мифепристона антагонистом с рецептором прогестерона Рис. 2: Взаимодействие связывания лиганд-рецептор прогестерона Различные исследования описали присутствие гидрофобный карман, называемый карманом 17α, который состоит из Leu 715, Leu 718, Phe 794, Leu 797, Met 801 и Tyr 890 и, по-видимому, обеспечивает дополнительное пространство для расширения лиганда независимо от агонизма или антагонизма. Карман 17α вместе с Met 756 и Met 759 внутри спирали-5, а также Met 909 демонстрируют удивительную гибкость в аккомодации различных лигандов, делает рецептор прогестерона очень адаптивным, когда дело доходит до связывания. Исследования, сравнивающие конформационные изменения спирали-12, способствующие агонистическим и антагонистическим эффектам, показали важное взаимодействие водорода с остатком Glu 723 спирали-3. В неактивном состоянии Glu 723 стабилизирует конформацию спирали-12 посредством образования водородной связи с аминами основной цепи в Met 908 и Met 909. Когда лиганд оказывает агонистический эффект, такой как оксимная группа азоприснила, взаимодействующая с карманом связывания агониста, тогда взаимодействие водородных связей между ранее упомянутыми остатками в спирали-12 и спирали-3 усиливается, что приводит к стыковке и набор соактиваторов. Однако, когда антагонист, например мифепристон взаимодействует с этой системой водородных связей, затем его группа диметиламина вступает в конфликт с Met 909 и дестабилизирует спираль-12, вызывая конформационные изменения, которые способствуют привлечению корепрессоров.
Рисунок 3: Механизм действия SPRM. На этом рисунке SPRM обозначен как гормон, а рецептор прогестерона обозначен как NR (ядерный рецептор). Когда SPRM связываются с рецептором прогестерона, равновесие между двумя конформационные состояния более сбалансированы и, следовательно, легче нарушаются различиями в клеточной среде. В тканях, где концентрация коактиваторов выше, чем корепрессоров, избыток соактиваторов приводит к равновесию в направлении агонистов. И наоборот, в тканях, где концентрация корепрессора выше, равновесие движется в направлении антагонистов. Следовательно, SPRM проявляют агонистическую активность в тканях, где преобладают коактиваторы, и антагонистическую активность, где корепрессоры в избытке.
В неактивном состоянии рецептор прогестерона, как и другие рецепторы стероидов, образует комплекс, состоящий из самого себя белков теплового шока (hsp70, hsp90) и иммунофилинов. При активации из-за связывания гормона с лиганд-связывающим карманом рецепторный комплекс, как было показано, диссоциирует, вызывая ядерный импорт и придавая рецептору свойство димеризации (рис. 3). В ядре димер взаимодействует с элементом ответа гормона прогестерона в ДНК, вызывая повышающую или понижающую регуляцию гена. Различные исследования показали, что он влияет на экспрессию до 100 различных генов в зависимости от изомера рецептора. При действии агонизма происходят конформационные изменения, когда альфа-спирали 3, 4 и 12 создают стыковочную поверхность для белков-коактиваторов, которые действуют как факторы связывания между рецептором и общим аппаратом транскрипции. Однако антагонист препятствует правильной упаковке альфа-спирали 12 против спиралей 3 и 4, нарушая способность рецептора взаимодействовать с коактиваторами, что позволяет привлекать корепрессор, например SMRT. и NCoR. Из-за минимального набора корепрессоров во время связывания с агонистами Liu et al., 2002 постулировали, что соотношение между набором коактиваторов и корепрессоров может быть определяющим фактором того, считается ли соединение агонистом, антагонистом или смешанным агонистом. антагонист. Селективные модуляторы рецепторов прогестерона были описаны как агенты со смешанной активностью агонист-антагонист, и, таким образом, механизм действия должен быть обусловлен балансом этих функций.
Рис. 4: Взаимосвязь структура-активность в аналогах мифепристона Исследование аналогов мифепристона , в основном направленное на улучшение соотношения антипрогестативной / антиглюкокортикоидной активности, привело к открытию SPRM. Модификации 17-альфа пропинильной группы или около нее (рис. 4) на кольце D играют ключевую роль в связывании с рецептором прогестерона и / или рецептором глюкокортикоидов. Незначительные изменения в области 17-альфа генерируют антипрогестины со сниженной антиглюкокортикоидной активностью, где альфа относится к абсолютному стероидному стереодескриптору. Похоже, что гидрофобные заместители 17-альфа, такие как 17-альфа-этил и 17-альфа (1´-пентинил), вызывают более высокую антипрогестативную активность, чем мифепристон. Было обнаружено, что замещение в положении 17-альфа с участием фенильной группы небольшими электроноакцепторными заместителями, такими как F и CF 3 в пара-положении, также значительно увеличивает селективность по отношению к рецептору глюкокортикоидов, а также эффективность полученных соединений. Такое же замещение в орто- или мета-положении привело к снижению селективности. Объемные заместители, такие как трет-бутил, в этой области снижают активность прогестерона.
Имеющиеся биологические и рентгеновские данные позволяют предположить, что замещение 4- (диметиламино) фенильной группы у C11 (рис. 4)) положение определяет степень агонистической и антагонистической активности. Небольшие заместители, такие как метил или винил, вызывают сильные агонистические свойства рецепторов прогестерона, тогда как замещенные фенильные производные проявляют различные степени антагонистической активности. При замещении различными азотными гетероциклами есть указание, что наиболее агонистическими являются соединения с явным максимумом отрицательного электрического потенциала в области мета- и пара-атомов арильного кольца, тогда как соединения которые не имеют центра электроотрицательности в этой области, обладают наивысшей антагонистической активностью.
Модификация сердцевинной стероидной структуры влияет на способ связывания с рецептором прогестерона. Замещение C7 (рис. 4) атомом кислорода было исследовано, и эти мифепристоноподобные оксастероиды показали повышенную селективность по сравнению с глюкокортикоидным рецептором, но были менее эффективны, чем мифепристон.
рецептор прогестерона модуляторы с уникальными нестероидными структурами в настоящее время находятся на ранних стадиях разработки (рис. 5-12). Сообщалось о множестве новых типов антагонистов рецепторов прогестерона с разной степенью активности, которые демонстрируют замечательное структурное разнообразие, которое можно увидеть в таблице ниже. Различные соединения также были идентифицированы как новые агонисты рецепторов прогестерона. Их также можно просмотреть в таблице.
| Антагонисты |  Рисунок 5: Антагонисты рецептора прогестерона на основе пиразольного ядра |  Рисунок 6: Тризамещенные тиофены как антагонисты PR с низкой эффективностью |  Рисунок 7: Производные индола в виде Антагонисты PR с предпочтением электроноакцепторных групп на ароматическом кольце |  Рис. 8: Заместитель 6-арил-1,3-дигидробензимидазол-2-онс в положении 1 бензимидазолона |  Рис. 9: Антагонисты PR с арильной группой, обозначенной ядро бензоксазин-2-она через аминогруппу в положении 6 |
|---|---|---|---|---|---|
| Агонисты |  Рисунок 10: 6- (5-цианопиррол-2-ил) бензоксазин-2-тионы |  Рисунок 11: Соединение свинца тетрагидробензиндолона с высокой селективностью |  Рисунок 12: Арилпиразолины и арилдиазепины в качестве модуляторов PR |
Члены включают:
SPRM были предложены для лечения множественных гинеколоид практические применения, такие как контрацепция и экстренная контрацепция, лечение эндометриоза, лейомиомы матки и в качестве заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе. Активность SPRM в основном опосредуется рецептором прогестерона, где эндометрий является основной тканью-мишенью. В отличие от обычных антагонистов прогестерона, SPRM исключают возможность прерывания беременности из-за их смешанного профиля антагонистов / агонистов. Поскольку SPRM имеют низкое сродство к рецептору эстрогена, считается, что они не вызывают потерю костной массы, связанную с постменопаузой. Использование SPRM связано с метаплазией эндометрия, что требует долгосрочной оценки безопасности.
| Соединение | Химическая структура |
|---|---|
| Улипристала ацетат |  Рис. 13 |
| Азоприснил |  Рисунок 14 |
| Телапристон |  Рисунок 15 |
Улипристала ацетат (также известный как CDB-2914) (Фиг.13) представляет собой 11-β арил замененный SPRM, который был доступен в качестве экстренной контрацепции в Европе с 2009 года и был одобрен FDA в 2010 году. Он также продается в качестве средства для лечения лейомиомы матки в Северной Америке и Европе. В качестве экстренной контрацепции улипристала ацетат показал свою эффективность в течение 120 часов после незащищенного полового акта по сравнению с 72-часовой эффективностью текущих средств экстренной контрацепции. В постменопаузальном эндометрии соединение, по-видимому, обладает антагонистическим действием на рецептор прогестерона, что указывает на его возможное использование в лечении менопаузы, но это еще не подтверждено. 11β-бензальдоксим замещал SPRM (рис. 14). Предполагается, что геометрия его оксимной группы играет главную роль в эффективности in vitro. Он был предложен в качестве лечения лейомиомы и эндометриоза, и это первый SPRM в клинической разработке лечения эндометриоза, достигший продвинутой стадии.
Телапристон (CDB-4124), также известный как Proellex (рис. 15), вступил во II фазу клинических испытаний для лечения миомы матки в 2014 г. и запланировал клинические испытания II фазы для облегчения симптомов эндометриоза в начале 2016 г. Было также высказано предположение, что он обладает химиопрофилактическим действием.
СМРМ находятся в стадии разработки для следующих целей:
Хотя эти SPRM были эффективны для лечения миомы матки, развитие побочных эффектов, таких как утолщение эндометрия, ограничило их применение не более чем от трех до четырех r месяцев.
Из-за его антиглюкокортикоидной активности мифепристон исследуется на предмет его терапевтического потенциала при таких показаниях, как синдром Кушинга, болезнь Альцгеймера или психоз. Кроме того, СМПР разрабатываются для различных гинекологических применений, включая безэстрогенную контрацепцию, лейомиому матки и эндометриоз.
