Войти
Рис. 1: В классической реакции циклола две пептидные группы связаны посредством NC 'связь, превращая карбонильный кислород в гидроксильную группу. Хотя эта реакция происходит в нескольких циклических пептидах, свободная энергия не способствует ей, главным образом потому, что она устраняет резонансную стабилизацию пептидной связи. Эта реакция легла в основу циклольной модели белков Дороти Уринч. Гипотеза циклолов является первой структурной моделью свернутой, глобулярный белок. Он был разработан Дороти Ринч в конце 1930-х годов и основывался на трех предположениях. Во-первых, гипотеза предполагает, что две пептидные группы могут быть сшиты посредством реакции циклола (Фиг.1); эти поперечные связи представляют собой ковалентные аналоги нековалентных водородных связей между пептидными группами. Эти реакции наблюдались в эргопептидах и других соединениях. Во-вторых, предполагается, что при некоторых условиях аминокислоты естественным образом образуют максимально возможное число поперечных сшивок циклола, в результате чего образуются молекулы циклола (рисунок 2) и ткани циклола (рисунок 3).. Эти молекулы циклола и ткани никогда не наблюдались. Наконец, гипотеза предполагает, что глобулярные белки имеют третичную структуру, соответствующую Платоновым твердым телам и полуправильным многогранникам, образованным из циклольных тканей без свободных краев. Таких «замкнутых циклолов» молекул тоже не наблюдается.
Хотя более поздние данные продемонстрировали, что эту исходную модель для структуры глобулярных белков необходимо изменить, некоторые элементы модели циклола были проверены, такие как сама реакция циклона и гипотеза о том, что гидрофобные взаимодействия в основном ответственны за сворачивание белка. Гипотеза циклола стимулировала многих ученых к исследованию вопросов структуры и химии белков и явилась предшественником более точных моделей, выдвинутых для двойной спирали ДНК и вторичной структуры белка. Предложение и тестирование модели циклона также служат прекрасной иллюстрацией эмпирической опровержимости, действующей как часть научного метода.
К середине 1930-х годов аналитическое ультрацентрифугирование изучали Теодор Сведберг показал, что белки имеют четко определенную химическую структуру и не являются скоплениями небольших молекул. Те же исследования показали, что молекулярная масса белков попадает в несколько четко определенных классов, связанных целыми числами, например M w = 23 Da, где p и q неотрицательны. целые числа. Однако было трудно определить точную молекулярную массу и количество аминокислот в белке. Сведберг также показал, что изменение условий в растворе может привести к разложению белка на небольшие субъединицы, что теперь известно как изменение четвертичной структуры.
химической структуры белков В то время все еще обсуждались. Наиболее принятая (и в конечном итоге верная) гипотеза заключалась в том, что белки представляют собой линейные полипептиды, т. Е. Неразветвленные полимеры из аминокислот, связанные пептидными связями. Однако типичный белок очень длинный - сотни аминокислотных остатков - и несколько выдающихся ученых не были уверены, могут ли такие длинные линейные макромолекулы быть стабильными в растворе. Дальнейшие сомнения относительно полипептидной природы белков возникли, потому что некоторые ферменты расщепляли белки, но не пептиды, тогда как другие ферменты расщепляли пептиды, но не свернутые белки. Попытки синтезировать белки в пробирке были безуспешными, в основном из-за хиральности аминокислот; природные белки состоят только из левых аминокислот. Следовательно, были рассмотрены альтернативные химические модели белков, такие как дикетопиперазиновая гипотеза Эмиля Абдерхалдена. Однако ни одна альтернативная модель еще не объяснила, почему белки дают только аминокислоты и пептиды при гидролизе и протеолизе. Как пояснил Линдерстрем-Ланг, эти данные протеолиза показали, что денатурированные белки были полипептидами, но пока не было получено данных о структуре свернутых белков; таким образом, денатурация может включать химическое изменение, которое превращает свернутые белки в полипептиды.
Процесс денатурации белка (в отличие от коагуляции ) был открыт в 1910 году Харриетт Чик и Чарльзом Мартином, но природа его оставалась загадочной. Тим Энсон и Альфред Мирски показали, что денатурация - это обратимый процесс с двумя состояниями, в результате которого многие химические группы становятся доступными для химических реакций, включая расщепление ферментами. В 1929 году Сянь Ву правильно предположил, что денатурация соответствует разворачиванию белка, чисто конформационному изменению, которое привело к воздействию растворителя на боковые цепи аминокислот. Гипотеза Ву была также независимо выдвинута в 1936 году Мирским и Линусом Полингом. Тем не менее, ученые-белки не могли исключить возможность того, что денатурация соответствовала химическому изменению в структуре белка, гипотеза, которая считалась (отдаленной) возможностью до 1950-х годов.
Рентгеновская кристаллография только начиналась как дисциплины в 1911 году, и относительно быстро продвинулась от простых кристаллов соли к кристаллам сложных молекул, таких как холестерин. Однако даже самые маленькие белки содержат более 1000 атомов, что значительно усложняет определение их структуры. В 1934 году Дороти Кроуфут Ходжкин взяла кристаллографические данные о структуре небольшого белка, инсулина, хотя структура этого и других белков не была решена до конца 1960-х годов. Однако новаторские данные рентгеновского излучения дифракции волокна были собраны в начале 1930-х годов для многих природных волокнистых белков, таких как шерсть и волосы, Уильямом Эстбери., который предложил элементарные модели элементов вторичной структуры, такие как альфа-спираль и бета-лист.
. Поскольку структура белка была такой Плохо изученные в 1930-х годах, физические взаимодействия, ответственные за стабилизацию этой структуры, также были неизвестны. Эстбери предположил, что структура волокнистых белков стабилизируется водородными связями в β-листах. Идея о том, что глобулярные белки также стабилизируются водородными связями, была предложена Дороти Джордан Ллойд в 1932 году и позже отстаивалась Альфредом Мирски и Линусом Полингом.. На лекции Астбери в Оксфордском научном сообществе в 1933 году физик Фредерик Франк предположил, что волокнистый белок α-кератин может быть стабилизирован с помощью альтернативного механизма, а именно ковалентного сшивания пептидных связей по указанной выше реакции циклола. Сшивка с циклолом сближает две пептидные группы; атомы N и C разделены расстоянием ~ 1,5 Å, тогда как они разделены расстоянием ~ 3 Å в типичной водородной связи. Идея заинтриговала Дж. Д. Бернал, который предположил, что это математику Дороти Ринч может быть полезно для понимания структуры белка.
Рисунок 2: Молекула аланинциклола-6, предложенная Дороти Ринч, представляет собой циклический гексапептид, в котором три пептидные группы слиты в результате реакций с циклолом в центральное кольцо. Три внешние (не слившиеся) пептидные группы не плоские, а имеют двугранный угол ω = 60 °. Три красных атома в центральном кольце представляют собой гидроксильные группы, образованные в результате циклольных реакций, тогда как три внешних красных атома представляют собой атомы кислорода карбонильных групп. Внутренние атомы кислорода разделены только 2,45 Å, что чрезвычайно близко даже для связанных водородом атомов. Эта гипотетическая молекула не наблюдалась в природе. Ринч развил это предположение в полноценную модель структуры белка. Базовая модель циклола была изложена в ее первой статье (1936 г.). Она отметила возможность того, что полипептиды могут циклизоваться с образованием замкнутых колец (истинно ) и что эти кольца могут образовывать внутренние поперечные связи в результате реакции циклона (также верно, хотя и редко). Предполагая, что циклольная форма пептидной связи может быть более стабильной, чем амидная форма, Ринч пришел к выводу, что некоторые циклические пептиды естественным образом будут образовывать максимальное количество циклольных связей (например, циклол 6, рисунок 2). Такие молекулы циклола имели бы гексагональную симметрию, если бы химические связи были приняты как имеющие одинаковую длину, примерно 1,5 Å ; для сравнения, связи N-C и C-C имеют длину 1,42 Å и 1,54 Å соответственно.
Эти кольца можно удлинить до бесконечности, чтобы сформировать ткань циклона (рисунок 3). Такие ткани демонстрируют дальний квазикристаллический порядок, который, по мнению Ринча, вероятно, был в белках, поскольку они должны плотно упаковывать сотни остатков. Другой интересной особенностью таких молекул и тканей является то, что их боковые цепи аминокислоты направлены аксиально вверх только с одной стороны; противоположная грань не имеет боковых цепей. Таким образом, одна грань полностью независима от первичной последовательности пептида, что, как предположил Ринч, может объяснять независимые от последовательности свойства белков.
В своей первоначальной статье Ринч ясно заявила, что модель циклона была просто рабочей гипотезой, потенциально действительной моделью белков, которую необходимо проверить. Ее цели в этой статье и в ее последователях заключались в том, чтобы предложить четко определенную тестируемую модель, проработать последствия ее предположений и сделать прогнозы, которые можно было бы проверить экспериментально. В этих целях ей это удалось; однако в течение нескольких лет эксперименты и дальнейшее моделирование показали, что гипотеза циклола не может служить моделью для глобулярных белков.
Рис. 3: Стик-модель ткани из аланинциклола, предложенная Дороти Ринч. Циклоловая ткань концептуально аналогична листу бета, но более однородна и плотнее с боков. Ткань имеет большие «лакуны», расположенные в форме шестиугольника, в котором три атома C (показаны зеленым) и три атома H (показаны белым) сходятся в (относительно) пустом месте в ткани. Две стороны ткани не равнозначны; все атомы C выходят с одной стороны, которая здесь является «верхней» стороной. Красные атомы представляют гидроксильные группы (не карбонильные группы) и выходят (по три) с обеих сторон ткани; синие атомы представляют азот. Эта гипотетическая структура не наблюдалась в природе. В двух тандемных письмах к редактору (1936) Ринч и Франк рассмотрели вопрос о том, действительно ли циклольная форма пептидной группы более стабильна, чем амидная форма. Относительно простой расчет показал, что циклольная форма значительно менее устойчива, чем амидная. Следовательно, от модели циклола придется отказаться, если не будет найден компенсирующий источник энергии. Первоначально Франк предположил, что форма циклола может быть стабилизирована за счет лучшего взаимодействия с окружающим растворителем; позже Уринч и Ирвинг Ленгмюр предположили, что гидрофобная ассоциация неполярных боковых цепей обеспечивает стабилизирующую энергию для преодоления энергетических затрат циклольных реакций.
Лабильность циклольной связи рассматривалась как преимущество модель, поскольку она обеспечивает естественное объяснение свойств денатурации ; превращение циклольных связей в их более стабильную амидную форму открыло бы структуру и позволило бы атаковать эти связи протеазами, что соответствует эксперименту. Ранние исследования показали, что белки , денатурированные под действием давления, часто находятся в другом состоянии, чем те же белки, денатурированные при высокой температуре, что было интерпретировано как возможное поддержание модели циклона
Гипотеза Ленгмюра-Уринча о гидрофобной стабилизации разделялась с крахом модели циклола, главным образом благодаря влиянию Линуса Полинга, который поддерживал гипотезу о стабилизации структуры белка водородными связями. Прошло еще двадцать лет, прежде чем гидрофобные взаимодействия были признаны главной движущей силой сворачивания белков.
В своей третьей статье о циклолах (1936) Ринч отметила, что многие «физиологически» активные "вещества, такие как стероиды, состоят из конденсированных гексагональных колец атомов углерода и, таким образом, могут быть на грани молекул циклола без боковых цепей аминокислоты. Ринч предположил, что стерическая комплементарность была одним из главных факторов, определяющих, будет ли небольшая молекула связываться с белком.
Ринч предположил, что белки ответственны за синтез всех биологических молекул. Отметив, что клетки переваривают свои белки только в условиях крайнего голодания, Ринч далее предположил, что жизнь не может существовать без белков.
С самого начала цикловая реакция рассматривалась как ковалентный аналог водородной связи. Поэтому было естественно рассмотреть гибридные модели с обоими типами связей. Это было предметом четвертой статьи Ринча по модели циклола (1936), написанной вместе с Дороти Джордан Ллойд, которая впервые предположила, что глобулярные белки стабилизируются водородными связями. В 1937 году была написана следующая статья, в которой упоминались другие исследователи водородных связей в белках, такие как Морис Лоял Хаггинс и Линус Полинг.
Ринч также написал статью с Уильямом Эстбери., отмечая возможность кето-енольной изомеризации>CH и амид карбонильной группы>C = O с образованием поперечной связи>CC (OH) < and again converting the oxygen to a hydroxyl group. Such reactions could yield five-membered rings, whereas the classic cyclol hypothesis produces six-membered rings. This keto-enol crosslink hypothesis was not developed much further.
Рис. структуры белка цикол C 1, предложенной Дороти Ринч. Молекула представляет собой усеченный тетраэдр, состоящий из четырех плоских циклольных тканей, каждая из которых окружает одну лакуну (48 остатков) и соединенных попарно четырьмя остатками по каждому краю (по два остатка на каждом углу). Таким образом, эта молекула содержит всего 72 аминокислотных остатков. Здесь это рассматривается «лицом к лицу», то есть взглядом в лакуну одной циклольной ткани. Боковые цепи (взятые здесь как аланин) все указывают внутрь этой «клеточной» структуры. Эта гипотетическая структура не наблюдалась в природе. В своей пятой статье о циклолах (1937) Ринч определила условия, при которых две плоские ткани из циклола могут быть соединены так, чтобы образовать угол между их плоскостями, соблюдая углы химической связи. Она определила математическое упрощение, в котором неплоские шестичленные кольца атомов могут быть представлены плоскими «срединными шестиугольниками», образованными из средних точек химических связей. Это представление "срединного шестиугольника" позволило легко увидеть, что плоскости ткани цикол могут быть правильно соединены, если двугранный угол между плоскостями равен тетраэдрическому углу связи δ = arccos (-1/3) ≈ 109,47 °.
Можно построить большое количество замкнутых многогранников, удовлетворяющих этому критерию, из которых простейшими являются усеченный тетраэдр, усеченный октаэдр и октаэдр., которые являются Платоновыми телами или полуправильными многогранниками. Рассматривая первую серию «замкнутых циклолов» (смоделированных на усеченном тетраэдре), Уринч показал, что их количество аминокислот увеличилось квадратично как 72n, где n - индекс замкнутого циклола C n. Таким образом, C 1 циклол имеет 72 остатка, C 2 циклол имеет 288 остатков и т.д. Предварительное экспериментальное подтверждение этого прогноза было получено от Max Bergmann и Карл Ниман, чей аминокислотный анализ показал, что белки состоят из целых чисел, кратных 288 аминокислотным остаткам (n = 2). В более общем плане, циклоловая модель глобулярных белков учитывала первые аналитические результаты ультрацентрифугирования Теодора Сведберга, которые предполагали, что молекулярные массы белков упали в несколько раз. классы, связанные целыми числами.
Модель циклола согласовывалась с общими свойствами, которые тогда приписывались свернутым белкам. (1) Исследования центрифугирования показали, что свернутые белки были значительно плотнее воды (~ 1,4 g /mL ) и, таким образом, были плотно упакованы; Ринч полагал, что плотная упаковка должна означать регулярную упаковку. (2) Несмотря на свой большой размер, некоторые белки легко кристаллизуются в симметричные кристаллы, что согласуется с идеей симметричных граней, которые совпадают при ассоциации. (3) Белки связывают ионы металлов; так как сайты связывания металлов должны иметь специфическую геометрию связи (например, октаэдрическую), было правдоподобно предположить, что весь белок также имел аналогичную кристаллическую геометрию. (4) Как описано выше, модель циклола обеспечила простое химическое объяснение денатурации и трудности расщепления свернутых белков протеазами. (5) Предполагалось, что белки несут ответственность за синтез всех биологических молекул, включая другие белки. Ринч отметил, что фиксированная единообразная структура может быть полезна для белков при моделировании их собственного синтеза, аналогично концепции Уотсон - Фрэнсис Крик о шаблонах ДНК для собственной репликации. Учитывая, что многие биологические молекулы, такие как сахара и стерины, имеют гексагональную структуру, было правдоподобно предположить, что синтезируемые ими белки также имели гексагональную структуру. Ринч обобщила свою модель и подтверждающие экспериментальные данные по молекулярной массе в трех обзорных статьях.
Предложив модель глобулярных белков, Ринч исследовала, соответствует ли она имеющимся структурным данным. данные. Она предположила, что белок туберкулина крупного рогатого скота (523) представляет собой замкнутый циклол C 1, состоящий из 72 остатков, а пищеварительный фермент пепсин представляет собой C 2 замкнутый циклол из 288 остатков. Эти предсказания количества остатков было трудно проверить, поскольку доступные тогда методы для измерения массы белков были неточными, например аналитическое ультрацентрифугирование и химические методы.
Ринч также предсказал, что инсулин представляет собой C 2 замкнутый циклол, состоящий из 288 остатков. Для инсулина были доступны ограниченные рентгеновские кристаллографические данные, которые Ринч интерпретировала как «подтверждающие» ее модель. Однако это толкование вызвало довольно резкую критику как преждевременное. Тщательное изучение диаграмм Паттерсона для инсулина, сделанных Дороти Кроуфут Ходжкин, показало, что они примерно соответствуют модели циклола; однако совпадение было недостаточным, чтобы утверждать, что модель циклола была подтверждена.
Рис. 5: Диаграмма заполнения пространства аланинциклоловой ткани, если смотреть со стороны, где ни один из Возникают атомы C. На этом рисунке показана тройная симметрия ткани, а также ее необычайная плотность; например, в «лакунах» - где сходятся три атома C (показаны зеленым) и три атома H (показаны белыми треугольниками) - атомы углерода и атомы водорода разделены только 1,68 Å. Более крупные зеленые сферы представляют атомы углерода; атомы C обычно не видны, за исключением маленьких треугольников рядом с синими атомами азота. Как и раньше, красные атомы представляют собой гидроксильные группы, а не карбонильные атомы кислорода. Было показано, что ткань из циклола является неправдоподобной по нескольким причинам. Ганс Нейрат и Генри Булл показали, что плотная упаковка боковых цепей в ткани циклола несовместима с экспериментальной плотностью, наблюдаемой в белковых пленках. Морис Хаггинс подсчитал, что несколько несвязанных атомов ткань из циклона подошла бы ближе, чем позволяет их радиус Ван-дер-Ваальса ; например, внутренние атомы H и C лакуны будут разделены всего 1,68 Å (рис. 5). Хауровиц химически показал, что внешняя часть белков не может иметь большого количества гидроксильных групп, что является ключевым предсказанием модели циклола, в то время как Мейер и Хохенемзер показали, что циклоловые конденсации аминокислот не существуют даже в незначительных количествах в качестве переходного состояния. Более общие химические аргументы против модели циклола были даны Бергманном и Ниманом и Нойбергером. Данные инфракрасной спектроскопии показали, что количество карбонильных групп в белке не меняется при гидролизе, и что неповрежденные свернутые белки имеют полный набор амидных карбонильных групп; оба наблюдения противоречат гипотезе циклола о том, что такие карбонилы превращаются в гидроксильные группы в свернутых белках. Наконец, известно, что белки содержат пролин в значительных количествах (обычно 5%); поскольку пролину не хватает амидного водорода, а его азот уже образует три ковалентные связи, пролин, по-видимому, неспособен к реакции циклона и встраиваться в ткань циклона. Энциклопедическое резюме химических и структурных доказательств против модели циклона было дано Полингом и Ниманом. Более того, подтверждающее свидетельство - результат о том, что все белки содержат целое число, кратное 288 аминокислотным остаткам - также оказалось неверным в 1939 году.
Ринч ответил на стерический вопрос. - критические замечания по модели циклона, связанные с столкновениями, свободной энергией, химическими веществами и числами остатков. Что касается стерических столкновений, она отметила, что небольшие деформации валентных углов и длин связей позволили бы уменьшить эти стерические столкновения или, по крайней мере, уменьшить их до разумного уровня. Она отметила, что расстояния между несвязанными группами в одной молекуле могут быть короче, чем ожидалось из их ван-дер-ваальсовых радиусов, например, расстояние 2,93 Å между метильными группами в гексаметилбензоле. Что касается штрафа свободной энергии для реакции циклона, Ринч не согласился с расчетами Полинга и заявил, что слишком мало известно о внутримолекулярных энергиях, чтобы исключить модель циклола только на этом основании. В ответ на химическую критику, Уринч предположил, что модельные соединения и изученные простые бимолекулярные реакции не обязательно должны относиться к циклольной модели, и что стерические препятствия могли помешать взаимодействию поверхностных гидроксильных групп. Что касается критики числа остатков, Ринч расширила свою модель, чтобы учесть другие числа остатков. В частности, она произвела «минимальный» замкнутый циклол, состоящий всего из 48 остатков, и на этом (неверном) основании, возможно, была первой, кто предположил, что мономер инсулина имел молекулярную массу примерно 6000 Da.
Таким образом, она утверждала, что циклоловая модель глобулярных белков все еще была потенциально жизнеспособной, и даже предложила циклоновую ткань как компонент цитоскелета. Однако большинство исследователей белков перестали в это верить, и Уринч обратила свое научное внимание на математические проблемы в рентгеновской кристаллографии, в разработку которых она внесла значительный вклад. Единственным исключением был физик Глэдис Анслоу, коллега Рринча из Смит-колледжа, которая в 1940-х годах изучила ультрафиолетовые спектры поглощения белков и пептидов. и допустила возможность использования циклов при интерпретации ее результатов. Когда последовательность инсулина начала определяться Фредериком Сэнгером, Анслоу опубликовал трехмерную модель циклона с боковыми цепями, основанную на основе модели Уринча 1948 года «минимального циклона». 76>
Рис. 6. Типичная молекула азациклола (красный) в быстром равновесии с его формой макроцикла бислактам (синий). амидные группы бислактамной формы поперечно сшиты в циклольной форме; эти два таутомера имеют аналогичную стабильность, что дает константу равновесия, равную ~ 1. Однако открытая форма (черная) нестабильна и не наблюдается. Крах общей модели циклона в целом привел к отказу от ее элементов; одним заметным исключением был Дж. Кратковременное принятие Д. Берналом гипотезы Ленгмюра-Уринча о том, что сворачивание белка управляется гидрофобной ассоциацией. Тем не менее, циклольные связи были идентифицированы в небольших природных циклических пептидах в 1950-х годах.
Уместно уточнить современную терминологию. Классическая циклоловая реакция представляет собой добавление NH-амина одной пептидной группы к карбонильной группе C = O другой; полученное соединение теперь называется азациклолом . По аналогии, оксациклол образуется, когда гидроксильная группа ОН добавляется к пептидилкарбонильной группе. Аналогичным образом, тиациклол образуется путем добавления SH-тиоловой составляющей к пептидилкарбонильной группе.
Оксациклол алкалоид эрготамин из грибок Claviceps purpurea был первым идентифицированным циклолом. Циклический депсипептид серратамолид также образуется в результате реакции оксациклола. Получены также химически аналогичные циклические тиациклолы. Классические азациклолы наблюдались в небольших молекулах и трипептидах. Пептиды естественным образом образуются в результате реверсии азацилолов, что является ключевым предсказанием модели циклола. К настоящему времени идентифицированы сотни молекул циклола, несмотря на расчет Линуса Полинга, согласно которому такие молекулы не должны существовать из-за их неблагоприятно высокой энергии.
После долгого перерыва, в течение которого она работала в основном над По математике рентгеновской кристаллографии, Ринч отреагировал на эти открытия с новым энтузиазмом по поводу модели циклона и ее значимости в биохимии. Она также опубликовала две книги, описывающие теорию циклолов и малых пептидов в целом.
Циклоловая модель структуры белка является примером эмпирической фальсифицируемость как часть научного метода. Высказывается оригинальная гипотеза, которая учитывает необъяснимые экспериментальные наблюдения; последствия этой гипотезы прорабатываются, приводя к предсказаниям, которые проверяются экспериментально. В этом случае ключевая гипотеза заключалась в том, что циклольная форма пептидной группы может иметь преимущество перед амидной формой. Эта гипотеза привела к предсказаниям молекулы cyclol-6 и ткани cyclol, которые, в свою очередь, предложили модель полурегулярных полиэдров для глобулярных белков. Ключевым проверенным предсказанием было то, что карбонильные группы свернутого белка должны в значительной степени превращаться в гидроксильные группы; однако спектроскопические и химические эксперименты показали, что это предсказание неверно. Модель циклола также предсказывает высокую латеральную плотность аминокислот в свернутых белках и пленках, что не согласуется с экспериментом. Следовательно, модель циклола может быть отвергнута и начаты поиски новых гипотез о структуре белка, таких как модели альфа-спирали, предложенные в 1940-х и 1950-х годах.
Иногда утверждают, что гипотеза циклола никогда не должна была выдвигаться из-за ее априорных недостатков, например, стерических конфликтов, неспособности приспособиться к пролину и высокой свободная энергия, препятствующая самой реакции циклола. Хотя такие недостатки сделали гипотезу циклона неправдоподобной, они не сделали ее невозможной. Модель циклола была первой четко определенной структурой, предложенной для глобулярных белков, и тогда было слишком мало известно о внутримолекулярных силах и структуре белка, чтобы немедленно ее отвергнуть. Он четко объяснил некоторые общие свойства белков и объяснил аномальные экспериментальные наблюдения. Хотя в целом это неверно, некоторые элементы теории циклола были в конечном итоге подтверждены, такие как реакции циклола и роль гидрофобных взаимодействий в сворачивании белка. Полезным сравнением является модель Бора атома водорода , которая с самого начала считалась неправдоподобной даже ее создателем, но тем не менее проложила путь к правильная теория квантовой механики. Точно так же Линус Полинг предложил четко определенную модель ДНК, которая также была неправдоподобной, но наводила на размышления других исследователей.
И наоборот, модель циклола является примером неправильной научной теории великой симметрии и красоты, двух качеств, которые можно рассматривать как признаки «очевидно истинных» научных теорий. Например, модель Watson -Crick двойной спирали ДНК иногда называют «очевидной» из-за ее правдоподобия водородная связь и симметрия; тем не менее, другие, менее симметричные структуры ДНК предпочтительны в других условиях. Точно так же прекрасная теория общей теории относительности считалась Альбертом Эйнштейном как не нуждающаяся в экспериментальной проверке; однако даже эта теория потребует пересмотра для согласования с квантовой теорией поля.
