Белимумаб

Белимумаб, продаваемый под торговой маркой Benlysta, представляет собойчеловеческое моноклональное антитело, которое ингибирует фактор активации B-клеток (BAFF), также известный как стимулятор B-лимфоцитов (BLyS). Он одобрен в США, Канаде и Европе для лечения системной красной волчанки (СКВ).

Наиболее частые побочные эффекты включают бактериальные инфекции, такие как бронхит (инфекция в легких) и инфекция мочевыводящих путей (структур, вырабатывающих или переносящих мочу), диарею и тошноту (плохое самочувствие). Инфекции могут быть более вероятными у детей младшего возраста.

• 1 Использование в медицине
• 2 Побочные эффекты и взаимодействия
• 3 Механизм действия
• 4 Обнаружение и история болезни
• 5 Одобрение FDA
• 6 Стоимость
• 7 Сопутствующие препараты
• 8 Ссылки
• 9 Внешние ссылки

Белимумаб в основном используется у пациентов с системной красной волчанкой. Когда он был представлен в 2011 году, это был первый новый препарат, одобренный для лечения волчанки за 56 лет. Продажи выросли до 31,2 миллиона долларов в первом квартале 2012 года.

Клинические испытания показали, что белимумаб безопасен при лечении СКВ, но польза от него невелика, а из испытаний фазы III исключены наиболее тяжелые случаи СКВ, включая поражение почек и головного мозга. Рецензенты из Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выразили озабоченность по поводу того, что препарат был лишь «незначительно» и что в группе лечения было больше смертей. Защитники заявили, что в дополнение к своей скромной эффективности белимумаб позволил пациентам значительно снизить употребление кортикостероидов.

. Белимумаб не был эффективен в клинических испытаниях фазы II для ревматоидного артрита. Он был умеренно эффективным в исследованиях фазы II при синдроме Шегрена.

Общие побочные эффекты, о которых сообщалось при приеме белимумаба, включают тошноту, диарею, и лихорадка, а также гиперчувствительность и реакции в месте инфузии, которые были тяжелыми у 0,9% пациентов. Регулирующие органы рекомендуют лечить пациентов антигистамином перед инфузией белимумаба.

Поскольку белимумаб является иммунодепрессантом, среди пациентов, получавших лечение, были зарегистрированы более серьезные инфекции и летальные исходы. с препаратом, чем среди тех, кто получал плацебо.

Исследования взаимодействия не проводились, но комбинация белимумаба с другими иммунодепрессантами, особенно с теми, которые нацелены на В-лимфоциты, такие как анти-CD20 методы лечения - могут повысить риск серьезных инфекций. Аналогичным образом, сочетание белимумаба с внутривенным циклофосфамидом или живыми вакцинами не рекомендуется.

В-лимфоциты (В-клетки), которые являются часть нормального иммунного ответа, также ответственны за чрезмерно агрессивный ответ, наблюдаемый при аутоиммунных заболеваниях, таких как СКВ. В-клетки развиваются в костном мозге и продолжают периферическое созревание во вторичных лимфоидных органах и в кишечнике. Когда аутоиммунные В-клетки атакуют собственные ткани организма, они обычно разрушаются в результате самоубийства клеток (апоптоз ). Исследователи предполагают, что СКВ возникает, когда аутоиммунные В-клетки пролиферируют, а факторы выживания защищают их от клеточного самоубийства.

Фактор активации В-клеток (BAFF), также называемый стимулятором В-лимфоцитов (BLyS), необходим для развития и выживания В-клеток. У пациентов с СКВ избыточная экспрессия BAFF может вызывать пролиферацию и выживание аутоиммунных В-клеток. Белимумаб связывается с BAFF и предотвращает его связывание с В-клетками. Без BAFF В-клетки совершают самоубийство и больше не способствуют аутоиммунному повреждению СКВ.

BAFF секретируется различными клетками: моноцитами и макрофагами ; костный мозг стромальные клетки ; астроциты в некоторых глиобластомах ; синовиоциты при ревматоидном артрите; и слюнные эпителиальные клетки при синдроме Шегрена. Он взаимодействует с тремя мембранными рецепторами на B-лимфоцитах:

• BAFF-R (рецептор BAFF)
• BCMA (антиген созревания B-клеток)
• TACI ( трансмембранный активатор и модулятор кальция и взаимодействующий с циклофилиновым лигандом)

Когда BAFF связывается с BAFF-R и BCMA на В-клетках, уровни Bcl-2, фактора выживания, повышаются. Когда все три рецептора BAFF стимулируются, уровни каппа B NF, который способствует пролиферации клеток и дифференцировке, повышаются в ядре <245.>Другим активатором B-клеток, подобным BAFF, является APRIL (лиганд, индуцирующий пролиферацию ), но APRIL активирует только BCMA и TACI, но не BAFF-R.

Белимумаб снижает количество циркулирующих В-клеток, но моноклональные антитела к CD20 уменьшают количество еще больше. Возможно, что белимумаб связывается в первую очередь с циркулирующим растворимым BAFF и, следовательно, не вызывает антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, которую можно было бы ожидать от этого антитела типа IgG1.

Фактор активации B-клеток - это встречающийся в природе белок, который был обнаружен исследователями из National Jewish Health (ранее Национальный еврейский медицинский и исследовательский центр) и Университета Колорадо, которые в мае 1999 года совместно опубликовали статью с подробным описанием своих открытий и назвали белок TALL-1. Этот же белок был назван BAFF в другой статье, опубликованной в июне 1999 года, а в статье, опубликованной в июле того же года, Human Genome Sciences (HGS) назвал его BLyS (сокращение от B-лимфоцитов стимулятор). Шесть лет спустя было опубликовано исследование, показывающее ключевую роль BLyS в дифференцировке, выживании и активации B-клеток.

В октябре 2000 года HGS и Cambridge Antibody Technology (CAT) согласились совместно -разработать моноклональные антитела, нацеленные на BLyS. В соответствии с этим соглашением CAT будет определять антитела, а HGS отбирать подходящие для клинических испытаний. В 2003 году исследователи CAT сообщили, что с помощью технологии фагового дисплея они выявили массив из более чем 1000 различных антител, половина из которых ингибировала связывание BLyS с его рецептором. Позже в том же году было выделено и охарактеризовано одно из этих антител. Он получил название LymphoStat-B, а затем - белимумаб.

В августе 2006 года HGS и GlaxoSmithKline (GSK) заключили соглашение о совместной разработке и коммерциализации, в соответствии с которым HGS будет проводить испытания фазы III. для белимумаба при поддержке GSK. Компании будут в равной степени участвовать в затратах на разработку Фазы III / IV, в расходах на продажи и маркетинг, а также в прибыли от любого продукта, коммерциализированного в соответствии с соглашением. 13 февраля 2007 года HGS и GSK объявили о начале первого из двух клинических испытаний фазы III белимумаба у пациентов с активной красной волчанкой.

Были проведены два клинических исследования фазы III, в которых приняли участие в общей сложности 1684 пациента. с баллами ≥6 по оценке активности волчанки SELENA-SLEDAI. Первичной конечной точкой было снижение на ≥4 балла по шкале SELENA-SLEDAI и нескольких других факторов через 52 недели. Белимумаб значительно улучшил скорость ответа, снизил активность заболевания и тяжелых обострений, а также хорошо переносился. Среди пациентов, получавших белимумаб (10 мг / кг) в дополнение к стандартной терапии, у 58% показатели SELENA-SLEDAI снизились на ≥4 балла за 52 недели по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо. Однако пациенты афроамериканского или африканского происхождения существенно не реагировали на белимумаб.

Эти испытания не включали пациентов с наиболее тяжелыми формами СКВ, которые включают активное поражение почек или центральной нервной системы. Субъекты с активным заболеванием почек были включены в исследования фазы II.

Под торговым названием Benlysta белимумаб получил одобрение FDA для лечения СКВ 9 марта 2011 года, несмотря на опасения среди члены консультативного комитета отметили, что улучшение на 4 балла по шкале SELENA-SLEDA было незначительным, несмотря на сомнения относительно дополнительных смертей в группе лечения. Впоследствии он был одобрен в Канаде и Европе.

Исходя из количества , необходимого для лечения, примерно одиннадцать пациентов должны пройти курс лечения, чтобы один из них получил пользу.

В типичном академическом центре США общая стоимость первого года лечения белимумабом составляет 28 000 долларов. Белимумаб намного дороже других препаратов, используемых для лечения волчанки, включая преднизон (140 долларов в год), гидроксихлорохин (132 доллара), пероральный метотрексат (432 доллара), азатиоприн (468 долларов США) и микофенолятмофетил (1224 доллара США).

В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и качества ухода рассчитал Стоимость белимумаба составляет 61 200 фунтов стерлингов за год жизни с поправкой на качество (QALY). Это больше, чем обычно принимаемая стоимость от 20 000 до 30 000 фунтов стерлингов за QALY. Производитель предложил Национальной службе здравоохранения Великобритании скидку в размере конфиденциальной суммы, которая все же не довела ее до приемлемого диапазона.

Блисибимод, ингибитор как растворимого, так и связанного с мембраной BAFF, продемонстрировал аналогичное снижение количества В-клеток в клинических испытаниях и изучается в клиническом исследовании фазы II для пациентов с волчанкой.

, рекомбинантный слитый белок, построенный из внеклеточной лиганд-связывающей части BAFF-R, блокирует активацию этого рецептора с помощью BLyS и находится на ранней стадии фармацевтической разработки.

Ритуксимаб, антибиотик Моноклональные антитела -CD20 одобрены для использования по некоторым показаниям. Окрелизумаб, офатумумаб и моноклональные препараты против CD20 «третьего поколения» находятся в стадии разработки.

Другие препараты, направленные на борьбу с гиперактивностью В-лимфоцитов, включают атасцепт, рекомбинантный слитый белок, который построен с внеклеточной лиганд-связывающей частью TACI и блокирует активацию TACI APRIL и BLyS. Он не прошел испытания фазы II для рассеянного склероза.

• «Белимумаб». Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.