Клинические данные | |
---|---|
Произношение | / ˌ м aɪ к oʊ е ɪ п ɒ л ɪ к / |
Торговые наименования | CellCept, Myfortic и другие |
Другие имена | Микофенолят натрия, микофенолят мофетил ( AAN AU), микофенолят мофетил ( USAN, США) |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a601081 |
Данные лицензии | |
Категория беременности | |
Пути администрирования | Внутрь, внутривенно |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 72% (натрий), 94% (мофетил) |
Связывание с белками | 82–97% |
Метаболизм | Печень |
Ликвидация Период полураспада | 17,9 ± 6,5 часов |
Экскреция | Моча (93%), фекалии (6%) |
Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA) | |
ECHA InfoCard | 100.041.912 |
Химические и физические данные | |
Формула | С 17 Н 20 О 6 |
Молярная масса | 320,341 г моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
NY (что это?) (проверить) |
Микофеноловая кислота ( MPA) - это иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения после трансплантации органов и для лечения аутоиммунных состояний, таких как болезнь Крона и волчанка. В частности, он используется после трансплантации почек, сердца и печени. Его можно вводить перорально или путем инъекции в вену. Он выпускается как микофенолят натрия и микофенолят мофетил.
Общие побочные эффекты включают тошноту, инфекции и диарею. Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск рака, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, анемию и желудочно-кишечное кровотечение. Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Он работает, блокируя инозинмонофосфатдегидрогеназу (IMPDH), которая необходима лимфоцитам для производства гуанозина.
Микофеноловая кислота была первоначально открыта итальянцем Бартоломео Гозио в 1893 году. Она была повторно открыта в 1945 и 1968 годах. Она была одобрена для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1995 году после открытия ее иммунодепрессивных свойств в 1990-х годах. Он доступен как универсальный препарат. В 2017 году это было 254-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более миллиона рецептов.
Микофенолат используется для профилактики отторжения трансплантата органа. Микофенолата мофетил показан для профилактики отторжения трансплантата органов у взрослых и отторжения трансплантации почки у детей старше 2 лет; тогда как микофенолат натрия показан для предотвращения отторжения трансплантата почки у взрослых. Микофенолат натрия также использовался для предотвращения отторжения при трансплантации печени, сердца или легких у детей старше двух лет.
Микофенолат все чаще используется в качестве стероидсберегающего лечения аутоиммунных заболеваний и подобных иммуноопосредованных расстройств, включая болезнь Бехчета, вульгарную пузырчатку, иммуноглобулиновую нефропатию, васкулиты мелких сосудов и псориаз. Он также используется при забрюшинном фиброзе вместе с рядом других лекарств. В частности, он также используется для лечения псориаза, не поддающегося лечению другими методами.
Его все более широкое применение при лечении волчаночного нефрита продемонстрировало более частый полный ответ и менее частые осложнения по сравнению с болюсной терапией циклофосфамидом, режимом с риском подавления костного мозга, бесплодия и злокачественных новообразований. Дальнейшая работа по поддерживающей терапии показала, что микофенолат превосходит циклофосфамид, опять же с точки зрения ответа и побочных эффектов. Уолш предположил, что микофенолат следует рассматривать в качестве индукционной терапии первой линии для лечения волчаночного нефрита у людей без почечной дисфункции.
По сравнению с азатиоприном у него выше частота диареи и нет разницы в риске каких-либо других побочных эффектов. Микофеноловая кислота в 15 раз дороже азатиоприна. Точная роль микофенолата по сравнению с азатиоприном еще не установлена.
Общие побочные реакции на лекарства (≥ 1% людей) включают диарею, тошноту, рвоту, боль в суставах; инфекции, лейкопения или анемия отражают иммуносупрессивную и миелосупрессивную природу препарата. Микофенолат натрия также часто вызывает усталость, головную боль, кашель и / или проблемы с дыханием. Внутривенное (в / в) введение микофенолятмофетила также часто связано с тромбофлебитом и тромбозом. Редкие побочные эффекты (0,1–1% людей) включают эзофагит, гастрит, кровотечение из желудочно-кишечного тракта и / или инвазивную цитомегаловирусную (ЦМВ) инфекцию. Реже возникают фиброз легких или различные новообразования : меланома, лимфома и другие злокачественные новообразования, встречающиеся от 1 из 20 до 1 из 200, в зависимости от типа, причем чаще всего встречаются новообразования на коже. Сообщалось также о нескольких случаях чистой аплазии эритроцитов (PRCA).
США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило предупреждение, что люди с повышенным риском оппортунистических инфекций, таких как активация латентных вирусных инфекций, в том числе опоясывающий лишай, других герпетических инфекций, цитомегаловируса и вируса BK связаны нефропатия. Кроме того, FDA исследует 16 человек, у которых во время приема препарата развилось редкое неврологическое заболевание. Это вирусная инфекция, известная как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия ; он поражает мозг и обычно приводит к летальному исходу.
Микофеноловая кислота связана с выкидышем и врожденными пороками развития при использовании во время беременности, и ее следует по возможности избегать женщинам, пытающимся забеременеть.
Среди наиболее частых эффектов этого препарата - повышение уровня холестерина в крови. Могут произойти другие изменения в химическом составе крови, такие как гипомагниемия, гипокальциемия, гиперкалиемия и увеличение азота мочевины в крови (АМК).
Пурины ( в том числе нуклеотидов гуанозина и аденозина ) может быть либо синтезированы De Novo использования рибозы - 5-фосфата, или они могут быть спасены от свободных нуклеотидов. Микофеноловая кислота является мощным обратимым неконкурентным ингибитором инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (IMPDH), фермента, необходимого для синтеза de novo гуанозин-5'-монофосфата (GMP) из инозин-5'-монофосфата ( IMP). Ингибирование IMPDH особенно влияет на лимфоциты, поскольку они почти полностью зависят от синтеза пуринов de novo. Напротив, многие другие типы клеток используют оба пути, а некоторые клетки, такие как терминально дифференцированные нейроны, полностью зависят от спасения пуриновых нуклеотидов. Таким образом, использование микофеноловой кислоты приводит к относительно избирательному ингибированию репликации ДНК в Т-клетках и В-клетках.
Микофенолат может быть получен из грибов Penicillium stoloniferum, P. brevicompactum и P. echinulatum. Микофенолятмофетил метаболизируется в печени до активной части микофенольной кислоты. Он обратимо ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, фермент, который контролирует скорость синтеза гуанинмонофосфата в пути синтеза пурина de novo, который используется для пролиферации В- и Т- лимфоцитов. Другие клетки восстанавливают пурины отдельным путем спасения и, таким образом, могут избежать этого эффекта.
Микофенолат обладает сильным действием и во многих случаях может использоваться вместо более старого антипролиферативного азатиоприна. Он обычно используется как часть трехкомпонентного режима иммунодепрессантов, включая ингибитор кальциневрина ( циклоспорин или такролимус ) и глюкокортикоид (например, дексаметазон или преднизон ).
Микофенолятмофетил представляет собой морфолино- этиловый эфир микофеноловой кислоты; сложный эфир маскирует карбоксильную группу. Сообщается, что микофенолятмофетил имеет значения pKa 5,6 для морфолиновой части и 8,5 для фенольной группы.
Микофеноловая кислота была открыта итальянским ученым-медиком Бартоломео Гозио. Гозио собрал грибок из испорченной кукурузы и назвал его Penicillium glaucum. (Этот вид теперь называется P. brevicompactum. ) В 1893 году он обнаружил, что гриб обладает антибактериальной активностью. В 1896 году он выделил кристаллы соединения, которое успешно продемонстрировал как активное антибактериальное соединение против бактерии сибирской язвы. Это был первый антибиотик, который был выделен в чистой и кристаллической форме. Но об открытии забыли. Она была повторно открыта двумя американскими учеными CL Alsberg и OM Black в 1912 году и получила название микофеноловая кислота. В конечном итоге было продемонстрировано, что соединение обладает противовирусным, противогрибковым, антибактериальным, противоопухолевым и антипсориазным действием. Хотя он не продается в качестве антибиотика из-за его побочных эффектов, его модифицированное соединение (производное сложного эфира) является одобренным иммунодепрессантом при трансплантации почек, сердца и печени и продается под торговыми марками CellCept (микофенолят мофетил от Roche ) и Myfortic ( микофенолат натрия фирмы Novartis ).
Cellcept был разработан южноафриканским генетиком Энтони Эллисоном и его женой Элси М. Югуи. В 1970-х годах, работая в Медицинском исследовательском совете, Эллисон исследовала биохимические причины иммунодефицита у детей. Он обнаружил метаболический путь с участием фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы, который отвечает за нежелательный иммунный ответ при аутоиммунных заболеваниях, а также за иммунное отторжение при трансплантации органов. Он задумал, что если будет обнаружена молекула, которая может блокировать фермент, то она станет иммунодепрессивным лекарством, которое можно будет использовать при аутоиммунных заболеваниях и при трансплантации органов. В 1981 году он решил заняться открытием новых лекарств и обратился к нескольким фармацевтическим компаниям, которые одна за другой отказали ему, поскольку он не имел первичных знаний об исследованиях лекарств. Однако Syntex его планы понравились, и он попросил его присоединиться к компании вместе с женой. Он стал вице-президентом по исследованиям. В одном из своих экспериментов Эллисоны использовали антибактериальное соединение, микофенолят мофетил, от которого отказались в клинической практике из-за его побочных эффектов. Они обнаружили, что это соединение обладает иммунодепрессивной активностью. Они синтезировали химический вариант для повышения активности и уменьшения побочных эффектов. Впоследствии они продемонстрировали, что это полезно при трансплантации органов экспериментальным крысам. После успешных клинических испытаний, соединение было одобрен для использования в трансплантации почки по пищевым продуктам и медикаментам США 3 мая 1995 года и было продано под торговой маркой Селлсепта. Он был одобрен для использования в Европейском Союзе в феврале 1996 года.
Первоначально он был представлен как пролекарство микофенолата мофетил (MMF, торговое название CellCept) для улучшения биодоступности при пероральном введении. Также была введена соль микофенолят натрия. Микофенолят натрия с энтеросолюбильным покрытием (EC-MPS) является альтернативным препаратом MPA.
MMF и EC-MPS кажутся равными по преимуществам и безопасности.
Микофенолят мофетил начинает успешно использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), системная красная волчанка (СКВ), склеродермия (системный склероз или СС) и вульгарная пузырчатка (ПВ)..
В настоящее время он также используется в качестве долгосрочной терапии для поддержания ремиссии гранулематоза с полиангиитом, хотя до сих пор исследования показали, что он уступает азатиоприну. Сочетание микофенолата и рибавирина было установлено, чтобы остановить заражение и репликацию в денге вирусе в пробирке. Он также показал многообещающую противовирусную активность против MERS, особенно в сочетании с интерфероном.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что микофенолят мофетил может быть полезен людям с рассеянным склерозом. Однако данных недостаточно для определения эффектов в качестве дополнительной терапии интерферона бета-1а у людей с RRMS.