Войти
| Ангиотензин-превращающий фермент | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 3.4.15.1 | ||||||||
| Номер CAS | 9015-82-1 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Представление IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Представление NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Ангиотензин-превращающий фермент (EC 3.4.15.1 ) или ACE, является центральный компонент ренин-ангиотензиновой системы (RAS), который контролирует кровяное давление, регулируя объем жидкости в организме. Он превращает гормон ангиотензин I в активный вазоконстриктор ангиотензин II. Следовательно, АПФ косвенно увеличивает кровяное давление, вызывая сужение кровеносных сосудов. Ингибиторы АПФ широко используются в качестве фармацевтических препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Фермент был открыт Леонардом Т. Скеггсом-младшим в 1956 году. Первая кристаллическая структура АПФ семенников человека была решена в 2002 г. Р. Натеш в лаборатории К. Рави Ачарьи, и эта работа была опубликована в журнале Nature в январе 2003 г. Он расположен в основном в капиллярах легких, но также может быть обнаружен в эндотелиальном и почечные эпителиальные клетки.
Другими менее известными функциями АПФ являются деградация брадикинина, вещества P и бета-белка амилоида.
АПФ также известен под следующими названиями:
АПФ гидролизует пептиды путем удаления дипептида с С-конца. Аналогичным образом он превращает неактивный декапептид ангиотензин I в октапептид ангиотензин II путем удаления дипептида His-Leu.
предполагаемый каталитический механизм АПФ АПФ является центральным компонентом ренин-ангиотензиновая система (RAS), которая контролирует кровяное давление, регулируя объем жидкости в организме.
Схематическая диаграмма ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Ангиотензин II является сильнодействующим сосудосуживающим средством в зависимости от концентрации субстрата. Ангиотензин II связывается с рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1), который вызывает ряд действий, которые приводят к сужению сосудов и, следовательно, к повышению артериального давления.
Анатомическая диаграмма ренин-ангиотензиновой системы, показывающая роль АПФ в легких. АПФ также является частью системы кинин-калликреин, где он разрушает брадикинин, мощный вазодилататор и другие вазоактивные пептиды.
Кининаза II - это то же самое, что и ангиотензин-превращающий фермент. Таким образом, тот же фермент (АПФ), который генерирует сосудосуживающее средство (ANG II), также содержит вазодилататоры (брадикинин).
АПФ представляет собой цинк металлопротеиназу. Ион цинка необходим для его активности, так как он непосредственно участвует в катализе гидролиза пептидов. Следовательно, АПФ можно ингибировать с помощью хелатирующих агентов металла .
АПФ в комплексе с ингибитором лизиноприлом, катион цинка показан серым цветом, анионы хлорида - желтым. На основе визуализации PDB с помощью PyMOL 1o86 На рисунке показано, что лизиноприл является конкурентным ингибитором, поскольку он имеет структуру, аналогичную ангиотензину I, и связывается с активным сайтом ACE. Структура комплекса АПФ и лизиноприла была решена в 2002 году и опубликована в 2003 году. Было обнаружено, что остаток E384 выполняет двойную функцию. Сначала он действует как общая основа для активации воды как нуклеофила. Затем он действует как обычная кислота для расщепления связи C-N.
Функция хлорид-иона очень сложна и широко обсуждается. Активация анионов хлоридом - характерная особенность АПФ. Экспериментально установлено, что активация гидролиза хлоридом сильно зависит от субстрата. Хотя это увеличивает скорость гидролиза, например, Hip-His-Leu ингибирует гидролиз других субстратов, таких как Hip-Ala-Pro. В физиологических условиях фермент достигает примерно 60% своей максимальной активности по отношению к ангиотензину I, тогда как он достигает своей полной активности по отношению к брадикинину. Поэтому предполагается, что функция активации анионов в АПФ обеспечивает высокую субстратную специфичность. Другие теории говорят, что хлорид может просто стабилизировать общую структуру фермента.
Ген ACE, ACE, кодирует два изофермента. Соматический изофермент экспрессируется во многих тканях, в основном в легких, включая сосудистые эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки почек и кишечные клетки Лейдига, тогда как зародышевые клетки экспрессируются только в сперматозоидах. Ткань головного мозга содержит фермент АПФ, который участвует в локальном RAS и превращает Aβ42 (который объединяется в бляшки) в Aβ40 (который считается менее токсичным) формы бета-амилоида. Последний является преимущественно функцией участка N-домена фермента АПФ. Таким образом, ингибиторы АПФ, проникающие через гематоэнцефалический барьер и обладающие преимущественно выбранной N-концевой активностью, могут вызывать накопление Aβ42 и прогрессирование деменции.
Ингибиторы АПФ широко используются в качестве фармацевтических препаратов при лечении таких состояний, как высокое кровяное давление, сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия и сахарный диабет 2 типа.
Ингибиторы АПФ ингибируют АПФ конкурентоспособно. Это приводит к уменьшению образования ангиотензина II и снижению метаболизма брадикинина, что приводит к систематическому расширению артерий и вен и снижению артериального давления. Кроме того, ингибирование образования ангиотензина II снижает опосредованную ангиотензином II секрецию альдостерона из коры надпочечников, что приводит к снижению реабсорбции воды и натрия и снижению внеклеточной >том.
Влияние АПФ на болезнь Альцгеймера все еще широко обсуждается. У пациентов с болезнью Альцгеймера обычно наблюдается более высокий уровень АПФ в мозгу. Некоторые исследования показывают, что ингибиторы АПФ, которые способны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), могут усиливать активность основных ферментов, разрушающих бета-амилоид-бета, таких как неприлизин, в головном мозге, что приводит к более медленному развитию болезни Альцгеймера. болезнь. Более поздние исследования показывают, что ингибиторы АПФ могут снизить риск болезни Альцгеймера в отсутствие аллелей аполипопротеина E4 (ApoE4), но не будут иметь эффекта у носителей ApoE4. Другая более поздняя гипотеза заключается в том, что более высокий уровень АПФ может предотвратить болезнь Альцгеймера. Предполагается, что АПФ может разлагать бета-амилоид в кровеносных сосудах головного мозга и, следовательно, способствовать предотвращению прогрессирования заболевания.
Отрицательная корреляция между D-аллелем ACE1 частотой и распространенностью и установлена смертность от COVID-19.
Ген ангиотензинпревращающего фермента имеет более 160 полиморфизмов, описанных на 2018 год.
Исследования показали, что разные генотипы ангиотензинпревращающего фермента могут оказывать различное влияние на спортивные результаты.
rs1799752 Полиморфизм I / D состоит из вставки (I) или отсутствия (D) последовательности аланина из 287 пар оснований в интрон 16 гена. Генотип DD связан с более высокими уровнями белка ACE в плазме, генотип DI - с промежуточными уровнями, а генотип II - с более низкими уровнями. Во время физических упражнений из-за более высоких уровней АПФ у носителей D-аллеля, следовательно, более высокой способности вырабатывать ангиотензин II, кровяное давление повысится раньше, чем у носителей I-аллеля. Это приводит к более низкой максимальной частоте сердечных сокращений и более низкому максимальному потреблению кислорода (VO 2max). Следовательно, у носителей D-аллеля на 10% повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, D-аллель связан с большим увеличением роста левого желудочка в ответ на тренировку по сравнению с I-аллелем. С другой стороны, носители I-аллеля обычно демонстрируют повышенную максимальную частоту сердечных сокращений из-за более низкого уровня АПФ, более высокого максимального потребления кислорода и, следовательно, демонстрируют повышенную выносливость. Аллель I встречается с повышенной частотой у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и велосипедистов. Пловцы на короткие дистанции демонстрируют повышенную частоту D-аллеля, поскольку их дисциплина больше зависит от силы, чем от выносливости.
