Войти
| Амилоидоз | |
|---|---|
 | |
| Классические черты лица AL-амилоидоза с кровотечением под кожей (синяки) вокруг глаз | |
| Специальность | Эндокринология, ревматология, кардиология |
| Симптомы | Чувство усталости, похудание, отек ног, одышка, кровотечение, ощущение головокружения при стоянии |
| Обычное начало | 55–65 лет |
| Причины | Генетические или приобретенные |
| Метод диагностики | Биопсия ткани |
| Лечение | Поддерживающая терапия, направленная на первопричину, диализ, трансплантация органов |
| Прогноз | Улучшение при лечении |
| Частота | 3 –13 на миллион в год (AL амилоидоз) |
| Смертность | 1 на 1000 человек (развитый мир) |
Амилоидоз - это группа заболеваний, при которых обнаруживаются аномальные белки, известные как амилоидные фибриллы, накапливаются в тканях. Симптомы зависят от типа и часто бывают разными. Они могут включать диарею, потерю веса, чувство усталости, увеличение языка, кровотечение, онемение, чувство слабости при стоянии, отек ног или увеличение селезенки.
Существует около 30 различных типов амилоидоза, каждый из которых вызван определенным неправильным сворачиванием белка. Некоторые из них генетические, а другие приобретенные. Они сгруппированы в локализованные и системные формы. Четыре наиболее распространенных типа системных заболеваний - это легкая цепь (AL), воспаление (AA), диализ (Aβ 2 M) и наследственность и старость (ATTR).
Диагноз может быть установлен. подозреваться, когда белок обнаружен в моче, присутствует увеличение органа или обнаружены проблемы с множественными периферическими нервами, и неясно почему. Диагноз подтверждается биопсией ткани. Из-за вариабельности представления диагноза часто требуется время.
Лечение направлено на уменьшение количества задействованного белка. Иногда это может быть достигнуто путем определения и лечения основной причины. Амилоидоз AL встречается примерно у 3–13 на миллион человек в год, а амилоидоз AA - примерно у 2 на миллион человек в год. Обычный возраст начала этих двух типов - от 55 до 60 лет. Без лечения продолжительность жизни составляет от шести месяцев до четырех лет. В развитом мире около 1 на 1000 человек умирает от амилоидоза. Амилоидоз описан как минимум с 1639 года.
Кожные особенности амилоидоза cutis dyschromica. Гиперпигментированные и гипопигментированные пятна на (A) голени, (B) спине и талии, (C) талии. (D) Отдельные волдыри на плече Форма амилоидоза обширна и зависит от места накопления амилоида. Наиболее часто поражаются почки и сердце.
Отложение амилоида в почках может вызвать нефротический синдром, который возникает в результате снижения способности почек фильтровать и удерживать белки. Нефротический синдром возникает с повышением или без повышения уровня креатинина и концентрации мочевины в крови, двух биохимических маркеров повреждения почек. При амилоидозе AA почки поражаются у 91–96% людей, симптомы варьируются от белка в моче до нефротического синдрома и редко хронического. Заболевание почек.
Отложение амилоида в сердце может вызывать как диастолическую, так и систолическую сердечную недостаточность. ЭКГ могут присутствовать изменения, демонстрирующие нарушения низкого напряжения и проводимости, такие как атриовентрикулярная блокада или дисфункция синусового узла. На эхокардиографии сердце показывает ограниченный паттерн наполнения с нормальной или умеренно сниженной систолической функцией. Аамилоидоз AA обычно щадит сердце.
У людей с амилоидозом не поражается центральная нервная система, но могут развиться сенсорные и вегетативные невропатии. Сенсорная нейропатия развивается симметрично и прогрессирует от дистального к проксимальному направлениям. Вегетативная невропатия может проявляться как ортостатическая гипотензия, но может проявляться более постепенно с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами, такими как запор, тошнота или раннее насыщение.
Накопление амилоидных белков в печень может приводить к повышению сывороточных аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, двух биомаркеров поражения печени, что наблюдается примерно у одной трети людей. Увеличение печени является обычным явлением.. Напротив, увеличение селезенки встречается редко и встречается у 5% людей. Дисфункция селезенки, приводящая к наличию телец Хауэл-Джолли в мазке крови, встречается у 24% людей с амилоидозом. Мальабсорбция наблюдается у 8,5% AL амилоидоза и 2,4% амилоидоза АА. Один из предполагаемых механизмов наблюдаемой мальабсорбции заключается в том, что отложения амилоида на концах кишечных ворсинок (пальцевидные выступы, которые увеличивают площадь кишечника, доступную для всасывания пищи), начинают разрушать функциональность ворсинок, представляя литниковое изображение.
И щитовидная железа, и надпочечники могут быть инфильтрованы. Подсчитано, что 10–20% людей с амилоидозом имеют гипотиреоз. Инфильтрацию надпочечников может быть труднее оценить, учитывая, что ее симптомы ортостатической гипотензии и низкой концентрации натрия в крови могут быть связаны с вегетативной невропатией и сердечной недостаточностью.
«Отложения амилоида возникают в поджелудочная железа пациентов с сахарным диабетом, хотя не известно, имеет ли это функциональное значение. Основным компонентом амилоида поджелудочной железы является пептид из 37 аминокислотных остатков, известный как островковый амилоидный полипептид или амилин. Он хранится вместе с инсулином в секреторных гранулах В-клеток и секретируется совместно с инсулином ». (Rang and Dale's Pharmacology, 2015.)
Амилоидные белки откладываются чаще всего внутри колена, за которым следуют руки, запястья, локти, бедра и лодыжки, вызывая боль в суставах. У мужчин пожилого возраста (>80 лет) существует значительный риск отложения транстиретин-амилоида дикого типа в синовиальной ткани коленного сустава. При амилоидозе бета 2-микроглобулинов мужчины имеют высокий риск развития синдрома запястного канала. Амилоидоз Aβ2MG (амилоидоз, связанный с гемодиализом) имеет тенденцию откладываться в синовиальной ткани, вызывая хроническое воспаление синовиальной ткани в коленных, тазобедренных, плечевых и межфаланговых суставах. Отложение амилоидных легких цепей в плечевом суставе вызывает увеличение плеч, также известное как «признак плечевого сустава». Отложения амилоидных легких цепей также могут вызывать двусторонний симметричный полиартрит.
Отложение амилоидных белков в костном мозге, не вызывающее дискразий плазматических клеток, называется амилоидомой. Обычно встречается в шейных, поясничных и крестцовых позвонках. Пострадавшие могут испытывать боли в костях из-за лизиса костей, поясничного парапареза и различных неврологических симптомов. Также часто встречаются переломы позвонков.
Редким проявлением является амилоидная пурпура, склонность к кровотечению с синяками вокруг глаз, которые называются «енотовидными глазами», вызванными за счет отложения амилоида в кровеносных сосудах и снижения активности тромбина и фактора X, двух белков свертывания крови, которые теряют свою функцию после связывания с амилоидом.
Амилоидные отложения в тканях могут вызывать увеличение структур. У 20 процентов людей с AL-амилоидозом увеличенный язык, что может привести к обструктивному апноэ во сне, затрудненному глотанию и изменению вкуса. Увеличение языка не происходит при амилоидозе ATTR или AA. Отложение амилоида в горле может вызвать охриплость голоса.
Клетки в организме могут производить белки двумя разными способами. Некоторые белки состоят из одного единственного фрагмента или последовательности аминокислот ; в других случаях образуются белковые фрагменты, которые соединяются вместе, образуя целый белок. Но иногда такой белок может распадаться на исходные фрагменты белка. Этот процесс «перевертывания» часто случается с некоторыми типами белков, особенно с теми, которые вызывают амилоидоз.
Фрагменты или фактические белки подвержены риску неправильного свертывания по мере их синтеза, чтобы получить плохо функционирующий белок. Это вызывает протеолиз, который представляет собой направленное расщепление белков клеточными ферментами, называемыми протеазами, или путем внутримолекулярного расщепления; протеазы приходят и переваривают неправильно свернутые фрагменты и белки. Проблема возникает, когда белки не растворяются при протеолизе, потому что неправильно свернутые белки иногда становятся достаточно прочными, так что они не растворяются при нормальном протеолизе. Когда фрагменты не растворяются, они выплевываются в результате протеолиза и агрегируются с образованием олигомеров. Причина их агрегации заключается в том, что части белка, которые не растворяются при протеолизе, представляют собой гидрофобные β-складчатые листы. Обычно они секвестрированы в середине белка, тогда как более растворимые части белка находятся снаружи. Когда они подвергаются воздействию воды, эти гидрофобные частицы имеют тенденцию агрегироваться с другими гидрофобными частями. Этот клубок фрагментов стабилизируется ГАГ (гликозаминогликаны) и SAP (сывороточный амилоид P), компонентом, обнаруженным в амилоидных агрегациях, который, как считается, стабилизирует их и предотвращает протеолитическое расщепление. Стабилизированные шарики белковых фрагментов называются олигомерами. Олигомеры могут агрегироваться вместе и дополнительно стабилизироваться с образованием амилоидных фибрилл.
Как олигомеры, так и амилоидные фибриллы токсичны для клеток и могут мешать правильному функционированию органов.
Для диагностики амилоидоза обычно требуется биопсия ткани. Биопсия оценивается на наличие характерных отложений амилоида. Ткань обработана различными пятнами. Наиболее полезным красителем при диагностике амилоида является конго красный, который в сочетании с поляризованным светом придает белкам амилоида яблочно-зеленый цвет на микроскопии. Также можно использовать краситель тиофлавином Т. Также используется ряд методов визуализации, таких как сканирование DPD или сканирование SAP.
Ткань может поступать из любого пораженного органа, но в первую очередь при системном заболевании Линия биопсии представляет собой подкожный абдоминальный жир, известный как «биопсия жировой подушечки», из-за простоты его получения по сравнению с биопсией прямой кишки, слюнной железы или внутренних органов. Биопсия брюшного жира не является полностью чувствительной, и иногда для постановки диагноза требуется биопсия пораженного органа (например, почки). Например, при амилоидозе AL только у 85% людей будет положительная биопсия жировой подушечки с использованием красителя Конго. Для сравнения, ректальная биопсия имеет чувствительность 74–94%.
При отложении амилоида в суставах сигнал будет снижен как на Т1, так и на Т2-взвешенных МРТ-изображениях. При амилоидоме будет низкий сигнал T1 при инъекции гадолиния и низкий сигнал T2.
Тип амилоидного белка можно определить различными способами: обнаружением аномальных белков в кровотоке (на белке электрофорез или определение легкой цепи); связывание определенных антител с амилоидом, обнаруженным в ткани (иммуногистохимия); или экстракция белка и идентификация его отдельных аминокислот. Иммуногистохимия может идентифицировать амилоидоз AA в большинстве случаев, но может пропустить многие случаи амилоидоза AL. Лазерная микродиссекция с масс-спектрометрией - самый надежный метод выявления различных форм амилоидоза.
AL является наиболее распространенной формой амилоидоза, и диагностика часто начинается с поиска дискразии плазматических клеток, В-клетки памяти, продуцирующие аберрантные иммуноглобулины или части иммуноглобулинов. Иммунофиксационный электрофорез мочи или сыворотки дает положительный результат у 90% людей с амилоидозом AL. Электрофорез иммунофиксации более чувствителен, чем обычный электрофорез, но может быть доступен не во всех центрах. В качестве альтернативы иммуногистохимическое окрашивание биопсии костного мозга с целью выявления доминантных плазматических клеток может проводиться у людей с высоким клиническим подозрением на амилоидоз AL, но отрицательным электрофорезом.
ATTR, или семейный транстиретин-связанный амилоидоз, подозревается у людей с семейный анамнез идиопатических невропатий или сердечной недостаточности, при отсутствии доказательств дискразий плазматических клеток. ATTR можно идентифицировать с помощью изоэлектрического фокусирования, которое разделяет мутировавшие формы транстиретина. Результаты могут быть подтверждены генетическим тестированием для поиска конкретных известных мутаций в транстиретине, которые предрасполагают к амилоидозу.
АА подозревается на клинических основаниях у людей с давними инфекциями или воспалительными заболеваниями. АА можно идентифицировать с помощью иммуногистохимического окрашивания.
Тонкая кишка двенадцатиперстной кишки с отложениями амилоида Конго красный 10X
Амилоидоз, дистрофический кальциноз
Тонкая кишка двенадцатиперстной кишки с отложениями амилоида 20X
Амилоидоз, Узел, Конго красный
Амилоидоз, кровеносные сосуды, HE
Амилоидоз, лимфатический узел, HE
Амилоидоз, лимфатический узел, поляризатор
Микрофотография, показывающая отложение амилоида (красный пушистый материал) в сердце (). Красное пятно Конго.
Исторические системы классификации основывались на клинических факторах. До начала 1970-х гг. Преобладала идея единого амилоидного вещества. Были предложены различные системы описательной классификации, основанные на распределении амилоидных отложений в органах и клинических данных. Большинство систем классификации включали первичный (т. Е. идиопатический ) амилоидоз, при котором не было выявлено связанного клинического состояния, и вторичный амилоидоз (т. Е. вторичный по отношению к хроническим воспалительным состояниям). Некоторые системы классификации включали миеломный, семейный и локализованный амилоидоз.
Современная эра классификации амилоидоза началась в конце 1960-х годов с разработки методов, позволяющих сделать амилоидные фибриллы растворимыми. Эти методы позволили ученым изучить химические свойства амилоидов. Описательные термины, такие как первичный амилоидоз, вторичный амилоидоз и другие (например, сенильный амилоидоз), которые не основаны на причине, предоставляют мало полезной информации и больше не рекомендуются.
В современной классификации амилоидных заболеваний используется аббревиатура белка, который образует большинство отложений, с префиксом A. Например, амилоидоз, вызванный транстиретином, называется «ATTR». ". Характер отложения у разных людей различается, но почти всегда состоит только из одного амилоидогенного белка. Отложение может быть системным (затрагивающим множество различных систем органов) или органоспецифическим. Многие амилоидозы наследуются из-за мутаций в белке-предшественнике.
Другие формы возникают из-за различных заболеваний, вызывающих переизбыток или ненормальное производство белка, например, с перепроизводством легких цепей иммуноглобулина (так называемый амилоидоз AL ) или с постоянным перепроизводством белков острой фазы при хроническом воспалении (которое может привести к амилоидозу AA ).
К настоящему времени идентифицировано около 60 амилоидных белков. Из них по крайней мере 36 были связаны с заболеванием человека.
Названия амилоидов обычно начинаются с буквы «А». Вот краткое описание наиболее распространенных типов амилоида:
| Сокр. | Тип амилоида / ген | Описание | OMIM | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| AL | легкая цепь амилоида | AL амилоидоз / множественная миелома. Содержит легкие цепи иммуноглобулина (λ, κ), полученные из плазматических клеток. | 254500 | |||
| AA | SAA | Белок амилоида А сыворотки (SAA) является реагентом острой фазы, который продуцируется во время воспаления. | ||||
| Aβ | β-амилоид / APP | Обнаружен в болезни Альцгеймера поражениях головного мозга. | 605714 | |||
| ALECT2 | LECT2 | При амилоидозе LECT2 отложения белка LECT2 в почках и различных других тканях, но только почки проявляют признаки или симптомы; они типичны для почечной недостаточности. | ||||
| ATTR | транстиретин | Транстиретин - это белок, который в основном образуется в печени и переносит тироксин и связывающий ретинол белок. Мутантная форма нормального сывороточного белка, которая откладывается при генетически обусловленных семейных амилоидных полинейропатиях. TTR также откладывается в сердце при транстиретиновом амилоидозе дикого типа, также известном как сенильный системный амилоидоз. Также обнаружен при лептоменингеальном амилоидозе. | 105210 | |||
| Aβ2M | β2микроглобулин | Не путать с Aβ, β 2 m является нормальным белком сыворотки, частью главного комплекса гистосовместимости (MHC) молекул класса 1. Амилоидоз, связанный с гемодиализом | ||||
| AIAPP | амилин | Обнаружен в поджелудочной железе людей с диабетом 2 типа. | ||||
| APrP | прионный белок | In прион болезни, неправильно свернутые прионные белки откладываются в тканях и напоминают амилоидные белки. Некоторыми примерами являются болезнь Крейтцфельдта – Якоба (люди), коровье бешенство или «коровье бешенство» (крупный рогатый скот) и скрейпи (овцы и козы). Недавно описанное семейное прионное заболевание проявляется периферическим амилоидозом, вызывающим вегетативную невропатию и диарею. | 123400 | |||
| AGel | GSN | амилоидоз финского типа | 105120 | |||
| ACys | CST3 | Церебральный амилоидная ангиопатия, исландский тип | 105150 | |||
| AApoA1 | APOA1 | Семейный висцеральный амилоидоз | 105200 | |||
| AFib | FGA | Семейный висцеральный амилоидоз | 105200 347>ALys | LYZ | Семейный висцеральный амилоидоз | 105200 |
| ? | OSMR | Первичный кожный амилоидоз | 105250 | |||
| ABri. ADan | ITM2B | Церебральная амилоидная ангиопатия 90>, британский тип. датский тип | 176500. 117300 | |||
| APro | пролактин | Пролактинома | ||||
| AKer | кератоэпителин | Семейный амилоидоз роговицы | ||||
| AANF | предсердный натрийуретический фактор | Сенильный амилоид предсердий сердца | ||||
| ACal | кальцитонин | Медуллярная карцинома щитовидной железы |
По состоянию на 2010 г. было классифицировано 27 белков фибрилл человека и 9 белков животных, а также 8 тел включения.
Старый клинический метод классификации относит амилоидозы к системным или локализованным
Другая классификация - первичная или вторичная.
Кроме того, в зависимости от тканей, в которых он депонированный, он делится на мезенхимальный (органы, происходящие из мезодермы) и паренхиматозный (органы, происходящие из эктодермы или энтодермы).
Лечение зависит от типа имеющегося амилоидоза. Лечение с высокая доза мелфалана, химиотерапевтического агента с последующей трансплантацией стволовых клеток, показал многообещающий результат в ранних исследованиях и рекомендован при амилоидозе AL стадии I и II. Однако только 20–25% людей имеют право на трансплантацию стволовых клеток. Химиотерапия и стероиды с мелфаланом и дексаметазоном являются основным лечением у людей с AL, не подходящих для трансплантации.
При АА симптомы могут улучшиться, если вылечить основное заболевание; эпродисат замедляет почечную недостаточность, ингибируя полимеризацию амилоидных фибрилл.
В ATTR трансплантация печени является лечебной терапией, потому что в печени вырабатывается мутировавший транстиретин, который образует амилоиды.
В 2018 году патизиран не рекомендовался NICE в Великобритания для наследственного транстиретин-связанного амилоидоза. Однако по состоянию на июль 2019 года проводится дальнейшая проверка. Однако он был одобрен для этого использования в Соединенных Штатах.
Людей, страдающих амилоидозом, поддерживают такие организации, как Консорциум исследований амилоидоза, Фонд амилоидоза, Группы поддержки амилоидоза и амилоидоз. Австралия.
Прогноз зависит от типа амилоидоза. Прогноз при нелеченном амилоидозе AL плохой, средняя выживаемость составляет от одного до двух лет. Более конкретно, амилоидоз AL можно классифицировать как стадию I, II или III на основе сердечных биомаркеров, таких как тропонин и BNP. Выживаемость снижается с увеличением стадии, при этом предполагаемая выживаемость составляет 26, 11 и 3,5 месяца на стадиях I, II и III соответственно.
Результаты у человека с амилоидозом AA зависят от основного заболевания и коррелируют с концентрацией сывороточный амилоид A.
Люди с ATTR имеют лучший прогноз и могут выжить более десяти лет.
Старческий системный амилоидоз был определен как основная причина смерти для 70% люди старше 110, прошедшие вскрытие.
Три наиболее распространенных формы амилоидоза - амилоидозы AL, AA и ATTR. Средний возраст при постановке диагноза - 64 года.
В западном полушарии AL является наиболее распространенным заболеванием, составляя 90% случаев. По оценкам, в Соединенных Штатах ежегодно регистрируется от 1275 до 3200 новых случаев амилоидоза AL.
АА амилоидозы являются наиболее распространенной формой в развивающихся странах и могут осложнять давние инфекции туберкулезом, остеомиелитом и бронхоэктезом. На западе АА чаще возникает в результате аутоиммунных воспалительных состояний. Наиболее частыми причинами амилоидоза АА на Западе являются ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и др.
У людей, находящихся на длительном гемодиализе (14–15 лет), может развиться амилоидоз из-за накопления легких цепей комплекса HLA 1, который обычно фильтруется почками.
Старческий амилоидоз в результате отложение нормального транстиретина, в основном в сердце, обнаруживается у 10–36% людей старше 80 лет.
Лечения ATTR-связанной невропатии включают TTR- специфические олигонуклеотиды в форме малой интерферирующей РНК (патисиран) или антисмысловой инотерсен, первые из которых недавно получили одобрение FDA.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
