Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Accolate |
| AHFS / Наркотики. com | Монография |
| MedlinePlus | a697007 |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Перорально |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные данные | |
| Биодоступность | Неизвестно |
| Связывание с белками | >99% (альбумин) |
| Метаболизм | Печеночный (CYP2C9 -опосредованный) |
| Метаболиты | гидроксилированные метаболиты |
| Элиминация период полураспада | 10 часов |
| Экскреция | Фекалии |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.189.989  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C31H33N3O6S |
| Молярная масса | 575,68 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Точка плавления | от 138 до 140 ° C (280 до 284 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Зафирлукаст представляет собой вводимый перорально антагонист лейкотриеновых рецепторов (LTRA), используемый для хронического лечения астмы. Хотя зафирлукаст обычно хорошо переносится, часто возникают головная боль и расстройство желудка. Могут возникнуть некоторые редкие побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни, например печеночная недостаточность. Синдром Черджа-Стросса был связан с зафирлукастом, но эта связь не считается причинной по своей природе. Передозировки зафирлукаста имеют тенденцию к самоограничению.
Зафирлукаст, как и другие LTRA, действует путем подавления иммунной системы. Благодаря своему действию на воспалительные клетки легких зафирлукаст снижает выработку медиаторов воспаления, которые участвуют в патогенезе астмы. Зафирлукаст в значительной степени метаболизируется в печени ферментом под названием CYP2C9. Зафирлукаст подавляет действие CYP3A4, что приводит к лекарственному взаимодействию с другими лекарствами, которые метаболизируются CYP3A4. Генетические различия в LTC4-синтазе и CYP2C9 могут предсказать, как человек реагирует на лечение зафирлукастом.
Зафирлукаст (торговая марка Accolate) был первым антагонистом рецепторов цистеинил лейкотриена, одобренным в США. Сейчас он одобрен во многих других странах под другими торговыми марками.
Зафирлукаст FDA - одобрено для профилактики и лечения астмы у взрослых и детей старше 5 лет. Как и другие антагонисты лейкотриеновых рецепторов, зафирлукаст считается полезным для длительного лечения астмы, но, как правило, он менее эффективен, чем ингаляционные глюкокортикоиды в качестве монотерапии (которые являются стандартом лечения) или агонисты бета-2 длительного действия в комбинации терапия. Примечательно, что зафирлукаст неэффективен в случае острого приступа астмы.
Существуют две лекарственные формы зафирлукаста, отличающиеся возможностью корректировки по возрасту. Таблетка 20 мг предназначена для взрослых и детей старше 12 лет, тогда как таблетка 10 мг предназначена для детей в возрасте от 5 до 12 лет. Таблетки следует хранить при комнатной температуре, вдали от прямых солнечных лучей и от источников влаги.
Таблетки предназначены только для перорального приема.
Как правило, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как зафирлукаст, более эффективны у детей, чем моложе и менее подвержены астме атопической. Атопия относится к предрасположенности к развитию аллергических состояний, включая астму, сенную лихорадку и экзему.
Печеночный клиренс зафирлукаста нарушается у взрослых в возрасте 65 лет и старше, что приводит к увеличению максимальной концентрации в плазме и общей площади под кривой в 2–3 раза. Зафирлукаст может повышать риск инфекций (7,0% против 2,9%, частота случаев зафирлукаста и плацебо соответственно), особенно инфекций нижних дыхательных путей, у пожилых людей, хотя отмеченные инфекции не были тяжелыми.
Зафирлукаст относится к «категории беременности B.» Отчасти это связано с широким пределом безопасности зафирлукаста в исследованиях на животных, изучающих тератогенность. Не наблюдалось тератогенности в дозах до 2000 мг / кг / день у яванских макак, что эквивалентно 20-кратному воздействию максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для взрослых людей. Тем не менее, самопроизвольные аборты происходили у яванских макак при дозе 2000 мг / кг / день, хотя сама доза была токсичной для материнского организма.
Исследования по применению зафирлукаста у женщин с ограниченными возможностями грудное вскармливание. На основании данных производителя ожидается, что 0,6% дозы, скорректированной по массе матери, будет достигнуто грудным ребенком, хотя влияние на ребенка неизвестно.
Почечная Нарушение, по-видимому, не влияет на фармакокинетический профиль зафирлукаста.
Печеночный клиренс зафирлукаста нарушается из-за значительного нарушения функции печени. Цирроз печени может привести к увеличению максимальной концентрации в плазме и общей площади под кривой (показатель воздействия лекарственного средства) на 50–60%.
Зафирлукаст противопоказан людям с гиперчувствительностью или аллергией на него.
Зафирлукаст обычно хорошо переносится, хотя головная боль и расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может возникнуть. Частота возникновения головной боли составляет от 12 до 20%, что аналогично частоте возникновения головной боли у пациентов, принимавших плацебо в исследованиях, которые привели к одобрению зафирлукаста. Расстройство желудочно-кишечного тракта может включать тошноту, дискомфорт / боль в желудке и диарею. Жалобы на желудочно-кишечный тракт можно уменьшить, если принимать зафирлукаст во время еды, хотя это может резко снизить количество лекарства, которое всасывается в организм (см. Ниже раздел лекарственное взаимодействие с пищей ).
К другим частым побочным эффектам относятся гриппоподобные симптомы, нарушения сна (ненормальные сны, бессонница), галлюцинации и дневная сонливость.
При приеме зафирлукаста сообщалось о нервно-психических побочных эффектах. и другие LTRA. В то время как некоторые побочные эффекты менее серьезны (например, ненормальные сны), другие более серьезны (например, галлюцинации, тремор, суицидальность). Эти эффекты были обнаружены в постмаркетинговых отчетах, поскольку первоначальные испытания не предназначались для мониторинга нейропсихиатрических побочных эффектов.
Зафирлукаст также может вызывать редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как острое повреждение печени.. Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, обычно возникает в течение первых 2–6 месяцев после начала терапии, хотя сообщалось о случаях заболевания в течение 13 месяцев после начала приема зафирлукаста. Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, характеризуется рядом симптомов поражения печени, включая усталость, тошноту и боль в правом подреберье, за которыми следует темная моча, желтуха и зуд. Повышение уровня ферментов печени является обычным явлением, и картина обычно отражает гепатоцеллюлярное повреждение, напоминающее острый вирусный гепатит. Неясно, как возникает гепатотоксичность, но это может быть связано с промежуточным продуктом метаболизма зафирлукаста, поскольку он метаболизируется в печени с помощью фермента CYP2C9. Когда это происходит, это может быть фатальным, а повторное воздействие зафирлукаста может привести к более серьезным травмам. Можно попытаться переключить зафирлукаст на другой препарат из того же класса (например, монтелукаст ) или из родственного класса ингибиторов 5-липоксигеназы, но следует соблюдать осторожность.
Согласно письму «Уважаемый поставщик медицинских услуг» от AstraZeneca, гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, наблюдалась преимущественно у женщин.
Несколько случаев Churg-Strauss синдром, также известный как аллергический ангиит и гранулематоз, зарегистрирован при применении зафирлукаста, монтелукаста, пранлукаста и другие лекарства от астмы. Когда возникает синдром Чарджа-Стросса, он, как правило, возникает у людей с давней астмой и воспалением носовых пазух, хроническим пероральным кортикостероидом и недавним началом новой противоастматической терапии. (как зафирлукаст) в сочетании с постепенным снижением дозы кортикостероидов. Хотя точная этиология развития симптомов Чарджа-Стросса в непосредственной близости от начала приема зафирлукаста неизвестна, считается, что отмена хронических кортикостероидов «демаскирует» ранее не обнаруженное заболевание. Поскольку отмена кортикостероидов часто происходит при начале приема нового противоастматического препарата (например, зафирлукаста), это объясняет редкую, но заметную связь. Эти случаи могут указывать на неправильный диагноз астмы, поскольку синдром Черджа-Стросса может вызывать симптомы обструкции дыхательных путей, которые сродни обострению астмы. Поскольку эти астматические симптомы уменьшаются зафирлукастом, симптомы Черджа-Стросса (например, невропатия) усиливаются из-за отсутствия более широкого противовоспалительного действия, которое стероид предоставлял.
Самая высокая передозировка зафирлукаста составила 200 мг. Все пациенты с передозировкой выжили. Сообщалось о симптомах, включая сыпь и расстройство желудка.
Зафирлукаст является ингибитором печеночного фермента, метаболизирующего лекарственные средства подсемейства цитохрома P450 семейства 3 Участник 4 (CYP3A4). Зафирлукаст может повышать концентрацию лекарств, которые метаболизируются через CYP3A4, таких как антикоагулянт варфарин и противоэпилептические препараты фенитоин и карбамазепин.
Пероральная абсорбция (биодоступность) зафирлукаста снижается на 40%, когда он принимается с пищей с высоким содержанием жира или белка. Чтобы избежать этого взаимодействия, зафирлукаст следует принимать натощак. Пустой желудок классифицируется как час до или через два часа после приема пищи.
Зафирлукаст является антагонистом рецептора цистеинил лейкотриена 1 (CysLT1), рецептор, обнаруженный по всей гладкой мускулатуре легких, в интерстициальных легочных макрофагах (лейкоциты, которые действуют в интерстициальном пространстве легких), и редко в эпителиальных клетках. CystLT1 является рецептором определенного класса лейкотриенов, которые содержат аминокислоту цистеин. Эти цистеиниллейкотриены включают лейкотриен C4, лейкотриен D4 и лейкотриен E4, все из которых продуцируются воспалительными клетками, такими как эозинофилы, базофилы и макрофаги в легких. Благодаря своему действию на CysLT1 эти лейкотриены могут вызывать сужение бронхов, состояние, при котором сужаются бронхиальные ходы легких, что приводит к характерным реактивным симптомам дыхательных путей, связанным с бронхиальной астмой. Считается, что другие провоспалительные эффекты лейкотриенов, такие как их ингибирование очистки от слизи и стимуляция секреции слизи и отека, играют роль в характерных симптомах аллергического ринита (также называемого сенной лихорадкой).. Подавляя действие этих специфических лейкотриенов, зафирлукаст, как полагают, оказывает противовоспалительный эффект против воспалительных состояний, опосредованных лейкотриенами.
Зафирлукаст быстро всасывается в кровоток после перорального приема, достигая пиковых уровней в плазме в течение 3 часов после приема дозы. Пиковый уровень в плазме - это максимальная концентрация зафирлукаста в крови.
Зафирлукаст умеренно распределяется в тканях организма с очевидным устойчивым состоянием объем распределения 70 литров. Зафирлукаст в высокой степени связывается с белками плазмы, на 99% связывается с альбумином. Альбумин - это самый распространенный белок, обнаруживаемый в плазме человека, и он способен переносить и переносить лекарства (например, зафиркаст) по всему телу. Исследования in vivo показывают, что зафирлукаст имеет низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер - это защитная система, которая предотвращает попадание многих химических веществ в мозг.
Зафирлукаст подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов. Зафирлукаст в основном метаболизируется ферментом CYP2C9 до гидроксилированного метаболита.
Зафирлукаст в первую очередь выводится с желчью со скоростью 20 литров / час. Зафирлукаст не обнаруживается в моче. Средний конечный период полувыведения составляет 8–16 часов, согласно линейной кинетике до доз 80 мг.
Генетический полиморфизм в Промотор LTC4-синтазы может предсказывать ответ на зафирлукаст. однонуклеотидный полиморфизм (SNP) A444C (основание ДНК дикого типа аденин в 444-м положении гена мутировано; цитозин присутствует вместо этого), который связан с тяжелым фенотипом астмы, было показано, что он снижает клинический ответ на зафирлукаст (как когда генетическое изменение было гетерозиготным, так и гомозиготным).
Зафирлукаст метаболизируется через печеночный фермент CYP2C9. SNP, которые снижают функцию CYP2C9 (например, CYP2C9 * 3 и CYP2C9 * 13 ), могут снижать печеночный клиренс зафирлукаста, что приводит к увеличению воздействия зафирлукаста.. Примечательно, что полиморфизм CYP2C9 * 3 чаще встречается у людей южно / центральноазиатского происхождения (10,165%) по сравнению с людьми европеоидной расы (7,083%), афроамериканцами (1,170%), африканцами (1,033%), ближневосточными (9,312%). %) и восточноазиатского (3,365%) происхождения.
Зафирлукаст может быть синтезирован следующим методом:
Чистый зафирлукаст описывается как мелкий аморфный порошок от белого до бледно-желтого цвета. Он практически нерастворим в воде, слабо растворим в метаноле и свободно растворим в тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде и ацетоне.
Зафирлукаст был первым антагонистом рецепторов цистеинил лейкотриена, одобренным в США. Зафирлукаст был одобрен в 1996 году.
Хотя предварительные данные свидетельствуют о том, что зафирлукаст может снизить затраты на здравоохранение, рентабельность использования зафирлукаста не установлена..
| A | Accolate, Accoleit, Aeronix |
| B | Benalucost |
| C | |
| D | |
| E | |
| F | Freesy |
| G | |
| H | |
| I | |
| J | |
| K | |
| L | |
| M | Monokast |
| N | |
| O | Olmoran |
| P | |
| Q | |
| R | |
| S | |
| T | |
| U | |
| V | Вентаир |
| W | |
| X | |
| Y | |
| Z | Зафнил, Залукаст, Зукаст |
Некоторые исследования предполагают, что зафирлукаст на самом деле действует как частичный обратный агонист рецептора CysLT1, хотя Зафирлукаст по-прежнему классифицируется как антагонист этого рецептора. Возможное клиническое значение этого эффекта, если это правда, неизвестно.
Имеются некоторые свидетельства того, что зафирлукаст может быть полезным при лечении хронической крапивницы (крапивницы), независимо от того, из-за известной причины, такой как воздействие холода, или из-за неизвестной причины (идиопатическая). Пилотное исследование показало, что зафирлукаст может иметь некоторую пользу при муковисцидозе. При хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ), заболевании, характеризующемся хроническим воспалением легких, было показано, что зафирлукаст улучшает функцию легких.
Зафирлукаст иногда используется для лечения бронхиальной астмы у кошек.
