SOD1

NM_000454>RefSeq (мРНК)

Супероксиддисмутаза [Cu-Zn], также известная как супероксиддисмутаза 1 или SOD1 представляет собой фермент , который у человека кодируется геном SOD1 , расположенным на хромосоме 21. SOD1 является одной из трех человеческих супероксиддисмутаз. Он участвует в апоптозе и семейном боковом амиотрофическом склерозе.

• 1 Структура
• 2 Функция
• 3 Клиническая значимость
  • 3.1 Роль в окислительном стрессе
  • 3.2 Боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига)
    • 3.2.1 Мутация A4V
    • 3.2.2 Мутация H46R
    • 3.2.3 Мутация G93A
  • 3.3 Синдром Дауна
• 4 Взаимодействия
• 5 Ссылки
• 6 Дополнительная литература

SOD1 представляет собой 32 кДа гомодимер, который образует β-бочку и содержит внутримолекулярную дисульфидную связь и биядерный сайт Cu / Zn в каждой субъединице. Этот центр Cu / Zn удерживает ион меди и цинка и отвечает за катализ диспропорционирования супероксида в пероксид водорода и дикислород. Процесс созревания этого белка сложен и до конца не изучен, включая избирательное связывание ионов меди и цинка, образование внутрисубъединичной дисульфидной связи между Cys-57 и Cys-146 и димеризацию два подразделения. Медный шаперон для Sod1 (CCS) облегчает внедрение меди и окисление дисульфидов. Хотя SOD1 синтезируется в цитозоле и может там созревать, часть экспрессируемого и еще незрелого SOD1, нацеленного на митохондрии, должна быть вставлена ​​в межмембранное пространство. Там он образует дисульфидную связь, но не металлизацию, необходимую для ее созревания. Зрелый белок очень стабилен, но нестабилен в формах, не содержащих металлов и восстановленных дисульфидом. Это проявляется in vitro, так как потеря ионов металлов приводит к увеличению агрегации SOD1, а также в моделях болезней, где наблюдается низкая металлизация нерастворимого SOD1. Более того, открытые на поверхности восстановленные цистеины могут участвовать в сшивании дисульфидов и, таким образом, в агрегации.

SOD1 связывает ионы меди и цинка и является одним из трех супероксидов дисмутазы, ответственные за разрушение свободных супероксидных радикалов в организме. Кодируемый изофермент представляет собой растворимый цитоплазматический и митохондриальный белок межмембранного пространства, действующий как гомодимер для превращения встречающихся в природе, но вредных супероксидных радикалов в молекулярный кислород и перекись водорода. Затем перекись водорода может расщепляться другим ферментом, называемым каталазой.

Предполагается, что SOD1 локализует на внешней митохондриальной мембране (OMM), где будут генерироваться супероксидные анионы, или в межмембранном пространстве. Точные механизмы его локализации остаются неизвестными, но его агрегация с OMM приписывается его ассоциации с BCL-2. SOD1 дикого типа продемонстрировал антиапоптотические свойства в нервных культурах, в то время как мутантный SOD1, как было обнаружено, способствует апоптозу в митохондриях спинного мозга, но не в митохондриях печени, хотя он одинаково экспрессируется в обоих. Две модели предполагают, что SOD1 ингибирует апоптоз, взаимодействуя с белками BCL-2 или с самими митохондриями.

Роль в окислительном стрессе

Наиболее заметно, SOD1 играет ключевую роль в высвобождении активных форм кислорода (ROS) во время окислительного стресса в результате ишемии-реперфузионного повреждения, особенно в миокарде как часть сердечного приступа (также известного как ишемическая болезнь сердца ). Ишемическая болезнь сердца, которая возникает в результате окклюзии одной из основных коронарных артерий, в настоящее время по-прежнему является ведущей причиной заболеваемости и смертности <231.>В западном обществе. Во время ишемической реперфузии высвобождение АФК вносит существенный вклад в повреждение и гибель клеток посредством прямого воздействия на клетки, а также посредством сигналов апоптоза. Известно, что SOD1 обладает способностью ограничивать пагубное воздействие ROS. Таким образом, SOD1 важен благодаря своим кардиозащитным эффектам. Кроме того, SOD1 участвует в кардиопротекции против ишемии-реперфузионного повреждения, например, во время ишемического прекондиционирования сердца. Хотя известно, что большой всплеск АФК приводит к повреждению клеток, умеренное высвобождение АФК из митохондрий, которое происходит во время несмертельных коротких эпизодов ишемии, может играть значительную пусковую роль в путях передачи сигнала ишемического прекондиционирования, ведущего к снижению повреждение клеток. Было даже замечено, что во время этого высвобождения ROS, SOD1 играет важную роль, регулируя передачу сигналов апоптоза и гибель клеток.

В одном исследовании делеции в гене были зарегистрированы в двух семейных случаях кератоконуса. У мышей, лишенных SOD1, наблюдается повышенная возрастная потеря мышечной массы (саркопения ), раннее развитие катаракты, дегенерация желтого пятна, инволюция тимуса, гепатоцеллюлярная карцинома и сокращение продолжительности жизни. Исследования показывают, что повышенный уровень SOD1 может быть биомаркером хронической токсичности тяжелых металлов у женщин с длительными зубными пломбами из амальгамы.

Боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига))

Мутации (на сегодняшний день идентифицировано более 150) в этом гене были связаны с семейным боковым амиотрофическим склерозом. Однако несколько свидетельств также показывают, что SOD1 дикого типа в условиях клеточного стресса участвует в значительной части спорадических случаев БАС, которые составляют 90% пациентов с БАС. Наиболее частыми мутациями являются A4V (в США) и H46R (Япония). Только в Исландии. Наиболее изученной моделью мышей с БАС является G93A. Сообщалось о редких вариантах транскрипта для этого гена.

Практически все известные мутации SOD1, вызывающие БАС, действуют доминантным способом; одной мутантной копии гена SOD1 достаточно, чтобы вызвать заболевание. Точный молекулярный механизм (или механизмы), с помощью которого мутации SOD1 вызывают заболевание, неизвестен. Похоже, что это своего рода токсическое усиление функции, поскольку многие связанные с заболеванием мутанты SOD1 (включая G93A и A4V) сохраняют ферментативную активность, а у мышей с нокаутом Sod1 не развивается БАС (хотя они действительно демонстрируют сильную возрастную дистальную моторную невропатию).

БАС представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся избирательной потерей двигательных нейронов, вызывающей мышечную атрофию. Продукт окисления ДНК 8-OHdG является хорошо известным маркером окислительного повреждения ДНК. 8-OHdG накапливается в митохондриях спинномозговых мотонейронов людей с БАС. У трансгенных мышей с ALS, несущих мутантный ген SOD1, 8-OHdG также накапливается в митохондриальной ДНК спинномозговых мотонейронов. Эти данные свидетельствуют о том, что окислительное повреждение митохондриальной ДНК двигательных нейронов из-за изменения SOD1 может быть важным фактором в этиологии БАС.

Мутация A4V

A4V (аланин в кодоне 4 изменен на валин ) является наиболее распространенной мутацией, вызывающей БАС, в популяции США, с приблизительно 50% пациентов с SOD1-ALS, несущими мутацию A4V. Примерно 10 процентов всех семейных случаев БАС в США вызваны гетерозиготными мутациями A4V в SOD1. Мутация редко встречается за пределами Америки.

Недавно было подсчитано, что мутация A4V произошла 540 поколений (~ 12 000 лет) назад. Гаплотип, окружающий мутацию, предполагает, что мутация A4V возникла у азиатских предков коренных американцев, которые достигли Америки через Берингов пролив.

. Мутант A4V принадлежит к WT-подобным мутантам. Пациенты с мутациями A4V имеют различный возраст начала, но неизменно очень быстрое течение болезни, со средней выживаемостью после начала 1,4 года (по сравнению с 3-5 годами с другими доминантными мутациями SOD1, а в некоторых случаях, таких как H46R, значительно дольше). Эта выживаемость значительно короче, чем у немутантного SOD1-связанного БАС.

Мутация H46R

H46R (гистидин в кодоне 47 изменен на аргинин ) является наиболее распространенной мутацией, вызывающей БАС, в популяции Японии, с около 40% японских пациентов с SOD1-ALS, несущих эту мутацию. H46R вызывает глубокую потерю связывания меди в активном центре SOD1, и поэтому H46R ферментативно неактивен. Болезнь, вызванная этой мутацией, длится очень долго, обычно от начала заболевания до смерти более 15 лет. Мышиные модели с этой мутацией не демонстрируют классическую патологию митохондриальной вакуолизации, наблюдаемую у мышей G93A и G37R с БАС, и, в отличие от мышей G93A, дефицит основного митохондриального антиоксидантного фермента, SOD2, не влияет на течение их заболевания. 234>

Мутация G93A

G93A (глицин 93 заменен на аланин) - сравнительно редкая мутация, но она очень интенсивно изучалась, поскольку это была первая мутация, смоделированная на мышах. G93A - это мутация псевдо-WT, которая не влияет на активность фермента. Из-за доступности мыши G93A из Лаборатории Джексона на этой модели было проведено множество исследований потенциальных мишеней для лекарственных средств и механизмов токсичности. По крайней мере, один частный научно-исследовательский институт (Институт развития терапии БАС ) проводит крупномасштабные анализы наркотиков исключительно на этой модели мыши. Являются ли результаты специфическими для G93A или применимыми ко всем БАС, вызывающим мутации SOD1, в настоящее время неизвестно. Утверждалось, что определенные патологические особенности мыши G93A обусловлены артефактами сверхэкспрессии, особенно теми, которые связаны с вакуолизацией митохондрий (мышь G93A, обычно используемая из лаборатории Джексона, имеет более 20 копий гена SOD1 человека). По крайней мере, одно исследование показало, что некоторые особенности патологии являются идиосинкразическими для G93A и не могут быть экстраполированы на все мутации, вызывающие БАС. Дальнейшие исследования показали, что патогенез моделей G93A и H46R четко различается; некоторые лекарственные препараты и генетические вмешательства, которые являются очень полезными / вредными в одной модели, имеют либо противоположный эффект, либо не действуют в другой.

Синдром Дауна

Синдром Дауна (DS) вызывается тройное дублирование хромосомы 21. Окислительный стресс считается важным фактором, лежащим в основе патологий, связанных с СД. Окислительный стресс, по-видимому, происходит из-за тройного дублирования и повышенной экспрессии гена SOD1, расположенного в хромосоме 21. Повышенная экспрессия SOD1, вероятно, вызывает повышенное производство перекиси водорода, что приводит к увеличению клеточного повреждения.

Было обнаружено, что уровни 8-OHdG в ДНК людей с DS, измеренные в слюне, были значительно выше, чем в контрольных группах. Уровни 8-OHdG также были увеличены в лейкоцитах людей с СД по сравнению с контролем. Эти данные свидетельствуют о том, что окислительное повреждение ДНК может приводить к некоторым клиническим проявлениям СД.

Было показано, что SOD1 взаимодействует с CCS и Bcl-2.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте