Войти
Bcl-2 (В-клеточная лимфома 2 ), кодируемый у человека геном BCL2, является членом-основателем семейства Bcl-2 регуляторных белков, которые регулируют клеточную смерть (апоптоз ) либо путем ингибирования (антиапоптоз), либо индукции (проапоптоз) апоптоза. Это был первый регулятор апоптоза, идентифицированный в любом организме.
Bcl-2 получил свое название от B-клеточной лимфомы 2, так как это второй член ряда белков, первоначально описанных в хромосомных транслокациях с участием хромосом 14 и 18 в фолликулярных лимфомах. Ортологи (такие как Bcl2 у мышей) были идентифицированы у множества млекопитающих, для которых доступны полные данные генома.
Как и BCL3, BCL5, BCL6, BCL7A, BCL9 и BCL10, он имеет клиническое значение в лимфома.
Две изоформы Bcl-2, Изоформа 1 и Изоформа 2, демонстрируют аналогичную складку. Однако это приводит к способности этих изоформ связываться с белками BAD и BAK, а также к структурной топологии и электростатическому потенциалу связывающей бороздки., предполагают различия в антиапоптотической активности двух изоформ ..
BCL-2 локализован на внешней мембране митохондрий, где он играет важную роль в повышении выживаемости клеток и ингибировании действия проапоптотических белков. Проапоптотические белки семейства BCL-2, включая Bax и Bak, обычно действуют на митохондриальную мембрану, способствуя проницаемости и высвобождению цитохрома C и ROS, которые являются важными сигналами в каскаде апоптоза. Эти проапоптотические белки, в свою очередь, активируются белками, содержащими только BH3, и ингибируются функцией BCL-2 и его относительного BCL-X1.
. BCL-2 выполняет дополнительные неканонические роли, а именно: исследуются. BCL-2, как известно, регулирует митохондриальную динамику и участвует в регуляции слияния и деления митохондрий. Кроме того, известно, что в бета-клетках поджелудочной железы BCL-2 и BCL-Xl участвуют в контроле метаболической активности и секреции инсулина, при этом ингибирование BCL-2 / Xl демонстрирует повышенную метаболическую активность, но также и дополнительную Производство ROS; это говорит о том, что он оказывает защитный метаболический эффект в условиях высокой потребности.
Повреждение гена Bcl-2 было идентифицировано как причина ряда раковых заболеваний., включая меланому, груди, простату, хронический лимфолейкоз и рак легких, и возможная причина шизофрении и аутоиммунитета. Это также причина устойчивости к лечению рака.
Рак можно рассматривать как нарушение гомеостатического баланса между ростом и гибелью клеток. Чрезмерная экспрессия антиапоптотических генов и недостаточная экспрессия проапоптотических генов могут привести к отсутствию гибели клеток, характерной для рака. Пример можно увидеть в лимфомах. Сверхэкспрессия антиапоптотического белка Bcl-2 в лимфоцитах сама по себе не вызывает рак. Но одновременная сверхэкспрессия Bcl-2 и протоонкогена myc может вызывать агрессивные B-клеточные злокачественные новообразования, включая лимфому. В фолликулярной лимфоме, хромосомная транслокация обычно происходит между четырнадцатой и восемнадцатой хромосомами - t (14; 18) - что помещает ген Bcl-2 из хромосома 18 рядом с локусом тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14. Этот гибридный ген нарушен, что приводит к транскрипции чрезмерно высоких уровней Bcl-2. Это снижает склонность этих клеток к апоптозу. Экспрессия Bcl-2 часто встречается при мелкоклеточном раке легкого, что составляет 76% случаев в одном исследовании. Местное нанесение DMBA на щечный мешок хомяка оказалось оптимальной моделью для изучения модели химического канцерогенеза в большинстве аспектов процесса. Экспрессия мРНК Bcl-2 была положительной при использовании обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) только на поздних этапах орального канцерогенеза, что означает, что для экспрессии может потребоваться большое количество белка
Апоптоз играет активную роль в регулировании иммунной системы. Когда он функционирует, он может вызывать иммунную невосприимчивость к ауто антигенам через как центральную, так и периферическую толерантность. В случае неполноценного апоптоза это может способствовать этиологическим аспектам аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунное заболевание диабет типа 1 может быть вызвано дефектным апоптозом, который приводит к аберрантным Т-клеткам AICD и нарушенной периферической толерантности. В связи с тем, что дендритные клетки являются наиболее важными антигенпрезентирующими клетками иммунной системы, их активность должна жестко регулироваться такими механизмами, как апоптоз. Исследователи обнаружили, что мыши, содержащие дендритные клетки, которые являются Bim - / -, поэтому не могут вызывать эффективный апоптоз, страдают аутоиммунными заболеваниями больше, чем те, у которых есть нормальные дендритные клетки. Другие исследования показали, что продолжительность жизни дендритных клеток может частично контролироваться таймером, зависящим от антиапоптотического Bcl-2.
Апоптоз играет важную роль в регулировании множества заболеваний. Например, шизофрения - это психическое расстройство, при котором ненормальное соотношение про- и антиапоптотических факторов может вносить вклад в патогенез. Некоторые данные свидетельствуют о том, что это может быть результатом аномальной экспрессии Bcl-2 и повышенной экспрессии каспазы-3.
Антитела к Bcl-2 можно использовать с иммуногистохимией для идентификации клеток, содержащих антиген. В здоровой ткани эти антитела реагируют с В-клетками в зоне мантии, а также с некоторыми Т-клетками. Однако количество положительных клеток значительно увеличивается при фолликулярной лимфоме, а также при многих других формах рака. В некоторых случаях наличие или отсутствие окрашивания Bcl-2 в биоптатах может иметь значение для прогноза пациента или вероятности рецидива.
Целевые и селективные ингибиторы Bcl-2, которые разрабатываются или находятся в настоящее время в клинике, включают:
Антисмысловой олигонуклеотидный препарат, облимерсен (G3139), был разработан Genta Incorporated для нацеливания на Bcl-2. Антисмысловая цепь ДНК или РНК не кодирует и комплементарна кодирующей цепи (которая является матрицей для получения соответственно РНК или белка). антисмысловое лекарственное средство представляет собой короткую последовательность РНК, которая гибридизуется с мРНК и инактивирует ее, предотвращая образование белка.
Лимфома человека пролиферация клеток (с транслокацией t (14; 18)) может быть ингибирована антисмысловой РНК, нацеленной на начало кодон области Bcl-2 мРНК. Исследования in vitro привели к идентификации Genasense, который комплементарен первым 6 кодонам мРНК Bcl-2.
Они показали успешные результаты в испытаниях фазы I / II для лимфомы. В 2004 году было начато крупное испытание фазы III. По состоянию на 2016 год препарат не был одобрен, а его разработчик прекратил деятельность.
В середине 2000-х годов Abbott Laboratories разработали новый ингибитор Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w, известный как ABT-737. Это соединение является частью группы низкомолекулярных ингибиторов, миметиков BH3 (SMI), которые нацелены на эти белки семейства Bcl-2, но не на A1 или Mcl-1. ABT-737 превосходит предыдущие ингибиторы BCL-2, учитывая его более высокое сродство к Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w. Исследования in vitro показали, что первичные клетки пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями чувствительны к ABT-737. ABT-737 непосредственно не вызывает апоптоз; он усиливает эффекты апоптотических сигналов и вызывает гибель клеток в линиях мелкоклеточной карциномы легких и лимфомы на основе механизма одного агента.
В моделях на животных он улучшает выживаемость, вызывает регрессию опухоли и излечивает процент мышей. В доклинических исследованиях с использованием ксенотрансплантатов пациента ABT-737 показал эффективность для лечения лимфомы и других видов рака крови. Из-за своих неблагоприятных фармакологических свойств ABT-737 не подходит для клинических испытаний, в то время как его пероральное биодоступное производное навитоклакс (ABT-263) имеет аналогичную активность в отношении мелкоклеточного рака легкого. (SCLC) клеточных линий и вступил в клинические испытания. В то время как клинические ответы на навитоклакс были многообещающими, у пациентов, получавших лечение, наблюдалась механистическая ограничивающая дозу тромбоцитопения из-за ингибирования Bcl-xL тромбоцитами.
Из-за ограничивающей дозу тромбоцитопении навитоклакса в результате ингибирования Bcl-xL Abbvie успешно разработала высокоселективный ингибитор venetoclax (ABT-199), который ингибирует Bcl-2, но не Bcl-xL или Bcl-w. В клинических испытаниях изучали действие венетоклакс, препарата, миметика BH3, предназначенного для блокирования функции белка Bcl-2, на пациентов с хроническим лимфолейкозом (CLL). Сообщалось о хороших ответах, и тромбоцитопения больше не наблюдалась. Испытание фазы 3 началось в декабре 2015 года. Оно было одобрено US FDA в апреле 2016 года в качестве лечения второй линии для лечения ХЛЛ, связанного с делецией 17-p. Это было первое одобрение FDA ингибитора BCL-2. В июне 2018 года FDA расширило разрешение на лечение пациентов с ХЛЛ или малой лимфоцитарной лимфомой, с делецией 17p или без нее, в качестве лечения второй линии.
Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптоз.Было показано, что Bcl-2 взаимодействует с:
.. 
.. 