Войти
Муцин 1, на клеточной поверхности, связанный ( MUC1), также называемый полиморфная эпителиальной муцин ( ПЭМ) или эпителиальный мембранный антиген или ЭМА, представляет собой муцин, кодируемый MUC1 гена в организме человека. MUC1 представляет собой гликопротеин с обширным O-связанным гликозилированием его внеклеточного домена. Муцины выстилают апикальную поверхность эпителиальных клеток легких, желудка, кишечника, глаз и некоторых других органов. Муцины защищают организм от инфекции за счет связывания патогена с олигосахаридами во внеклеточном домене, предотвращая попадание патогена на поверхность клетки. Сверхэкспрессия MUC1 часто связана с раком толстой кишки, груди, яичников, легких и поджелудочной железы. Джойс Тейлор-Пападимитриу идентифицировала и охарактеризовала антиген во время своей работы с опухолями груди и яичников.
MUC1 является членом семейства муцинов и кодирует связанный с мембраной гликозилированный фосфопротеин. MUC1 имеет массу ядра белка 120-225 кДа, которая увеличивается до 250-500 кДа при гликозилировании. Он выходит за пределы поверхности клетки на 200-500 нм.
Белок прикреплен к апикальной поверхности многих эпителиев трансмембранным доменом. Помимо трансмембранного домена находится домен SEA, который содержит сайт расщепления для высвобождения большого внеклеточного домена. Высвобождение муцинов осуществляется шеддазами. Внеклеточный домен включает домен тандемных повторов ( VNTR ) с вариабельным числом 20 аминокислот, причем количество повторов варьируется от 20 до 120 у разных людей. Эти повторы богаты остатками серина, треонина и пролина, которые допускают тяжелое о-гликозилирование.
Сообщалось о множественных альтернативно сплайсированных вариантах транскриптов, которые кодируют разные изоформы этого гена, но была определена полноразмерная природа только некоторых.
MUC1 расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме на две части: цитоплазматический хвост, включающий трансмембранный домен и внеклеточный домен. Эти домены тесно связаны нековалентным образом. Эта плотная нековалентная ассоциация не нарушается обработкой мочевиной, низким pH, высоким содержанием соли или кипячением. Обработка додецилсульфатом натрия вызывает диссоциацию субъединиц. Цитоплазматический хвост MUC1 состоит из 72 аминокислот и содержит несколько сайтов фосфорилирования.
Белок выполняет защитную функцию, связываясь с патогенами, а также выполняет функцию передачи сигналов клетками.
Сверхэкспрессия, аберрантная внутриклеточная локализация и изменения гликозилирования этого белка связаны с карциномами. например, опухолевый антиген CanAg представляет собой новую гликоформу MUC1. В ядре клетки белок MUC1 регулирует активность комплексов факторов транскрипции, которые имеют документально подтвержденную роль в индуцированных опухолями изменениях иммунитета хозяина.
Было показано, что MUC1 взаимодействует с:
Способность химиотерапевтических препаратов достигать раковых клеток подавляется тяжелым гликозилированием внеклеточного домена MUC1. Гликозилирование создает высокогидрофильную область, которая препятствует прохождению гидрофобных химиотерапевтических препаратов. Это предотвращает попадание лекарств в свои мишени, которые обычно находятся внутри клетки. Аналогичным образом было показано, что гликозилирование связывается с факторами роста. Это позволяет раковым клеткам, которые продуцируют большое количество MUC1, концентрировать факторы роста возле своих рецепторов, увеличивая активность рецепторов и рост раковых клеток. MUC1 также предотвращает взаимодействие иммунных клеток с рецепторами на поверхности раковых клеток через стерические препятствия. Это подавляет противоопухолевый иммунный ответ.
Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 связывается с p53. Это взаимодействие усиливается генотоксическим стрессом. Было обнаружено, что MUC1 и p53 связаны с элементом ответа p53 промотора гена p21. Это приводит к активации p21, что приводит к остановке клеточного цикла. Ассоциация MUC1 с p53 при раке приводит к ингибированию опосредованного p53 апоптоза и способствует остановке клеточного цикла, опосредованной p53.
Сверхэкспрессия MUC1 в фибробластах увеличивает фосфорилирование Akt. Фосфорилирование Akt приводит к фосфорилированию Bcl-2-ассоциированного промотора смерти. Это приводит к диссоциации Bcl-2-ассоциированного промотора смерти с Bcl-2 и Bcl-xL. Было показано, что активация зависит от предшествующей активации PI3K. Кроме того, было показано, что MUC1 увеличивает экспрессию Bcl-xL. Сверхэкспрессия MUC1 при раке. Присутствие свободных Bcl-2 и Bcl-xL предотвращает высвобождение цитохрома c из митохондрий, тем самым предотвращая апоптоз. Цитоплазматический хвост MUC1 перемещается в митохондрии посредством взаимодействия с hsp90. Это взаимодействие индуцируется посредством фосфорилирования цитоплазматического хвоста MUC1 с помощью Src (гена). Src активируется лигандом семейства рецепторов EGF Neuregulin. Затем цитоплазматический хвост вставляется во внешнюю мембрану митохондрий. Локализация MUC1 в митохондриях предотвращает активацию апоптотических механизмов.
Было показано, что цитоплазматический хвост MUC1 взаимодействует с бета-катенином. Мотив SXXXXXSSL был идентифицирован в MUC1, который консервативен с другими партнерами связывания бета-катенина. Было показано, что это взаимодействие зависит от клеточной адгезии. Исследования показали, что MUC1 фосфорилируется по мотиву YEKV. Фосфорилирование этого сайта было продемонстрировано LYN через посредничество интерлейкина 7, Src через посредничество EGFR и PRKCD. Этому взаимодействию противодействует деградация бета-катенина GSK3B. MUC1 блокирует зависимую от фосфорилирования деградацию бета-катенина GSK3B. Конечным результатом является то, что повышенная экспрессия MUC1 при раке увеличивает стабилизированный бета-катенин. Это способствует экспрессии виментина и CDH2. Эти белки связаны с мезенхимальным фенотипом, характеризующимся повышенной подвижностью и инвазивностью. В раковых клетках повышенная экспрессия MUC1 способствует инвазии раковых клеток через бета-катенин, что приводит к инициированию эпителиально-мезенхимального перехода, который способствует образованию метастазов.
CA 27.29 (также известный как BR 27.29) и CA 15-3 измеряют разные эпитопы одного и того же белкового антигенного продукта гена MUC1, наблюдаемого при раке груди. CA 27.29 обладает повышенной чувствительностью и специфичностью по сравнению с CA 15-3 и повышен у 30% пациентов с низкими стадиями заболевания и от 60 до 70% пациентов с поздними стадиями рака груди.
Уровни СА 27.29 более 100 Ед / мл и СА 15-3 уровни более 25 Ед / мл редки при доброкачественных состояниях и предполагают злокачественность.
С помощью иммуногистохимии MUC1 можно идентифицировать в широком спектре секреторного эпителия и их неопластических эквивалентов:
|
|
С использованием MUC1 вакцины тестируются против типа рака крови, называемого множественной миеломой. Теоретически технология может быть применена к 90 процентам всех известных видов рака, включая рак простаты и груди, солидные и несолидные опухоли. Этот метод активирует иммунную систему, обучая Т-клетки искать и уничтожать клетки, которые отображают определенную молекулу (или маркер) MUC1. MUC1 обнаруживается почти на всех эпителиальных клетках, но он сверхэкспрессируется в раковых клетках, а связанные с ним гликаны короче, чем гликаны, не связанные с опухолью MUC1.
Поскольку MUC1 сверхэкспрессируется (и по-разному гликозилируется) при многих раковых заболеваниях, он был исследован в качестве лекарственной мишени, например, для вакцины MUC1 ONT-10, которая прошла фазу 1 клинического исследования.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, который находится в общественном достоянии.
