Клинические данные | |
---|---|
Код ATC |
|
Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
Номер CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL |
|
Информационная панель (EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.113.172 |
Химические и физические данные | |
Формула | C20H16N2O4 |
Молярная масса | 348,358 г · моль |
3D модель (JS моль ) | |
Точка плавления | от 275 до 277 ° C (от 527 до 531 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Камптотецин (CPT) - это a. Он был открыт в 1966 году М. Э. Уоллом и М. К. Вани при систематическом скрининге натуральных продуктов на наличие противоопухолевых препаратов. Он был выделен из коры и стебля Camptotheca acuminata (Camptotheca, Happy tree), дерева, произрастающего в Китае. используется для лечения рака в традиционной китайской медицине. Совсем недавно он был использован в клинической практике в Китае для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта. В предварительных клинических испытаниях CPT продемонстрировал замечательную противораковую активность, особенно против рака груди, яичников, толстой кишки, легких и желудка. 89>растворимость и побочные эффекты были зарегистрированы при терапевтическом использовании, поэтому химики-синтетики и медицинские химики разработали многочисленные синтезы камптотецина и различных производных для увеличения преимуществ химического вещества с хорошими результатами. Четыре аналога CPT были одобрены и используются сегодня в химиотерапии рака , топотекан, иринотекан, белотекан и трастузумаб дерукстекан. Камптотецин также был обнаружен в других растениях, включая Chonemorpha Fragrans. Камптотецин не только является противоопухолевым агентом, но и проявляет активность против ВИЧ, поскольку он прерывает самоассоциацию фактора вирусной инфекционности, обнаруженного во многих ретровирусах, включая ВИЧ
CPT имеет планарную пентациклическую кольцевую структуру, который включает фрагмент пирроло [3,4-β] -хинолина (кольца A, B и C), конъюгированный фрагмент пиридона (кольцо D) и один хиральный центр в положении 20 внутри альфа- гидрокси лактонного кольца с (S) конфигурацией (E -кольцо). Его плоская структура считается одним из наиболее важных факторов ингибирования топоизомеразы.
Связывание CPT с топоизомеразой I и ДНКCPT связывается с топоизомеразой I и комплексом ДНК (ковалентным комплекс), образуя тройной комплекс и тем самым стабилизируя его. Это предотвращает повторное лигирование ДНК и, следовательно, вызывает повреждение ДНК, которое приводит к апоптозу. СРТ связывается как с ферментом, так и с ДНК с помощью водородных связей. Наиболее важной частью структуры является E-кольцо, которое взаимодействует с ферментом из трех разных положений. Гидроксильная группа в положении 20 образует водородную связь с боковой цепью аспарагиновой кислоты число 533 (Asp533) в ферменте. Очень важно, чтобы конфигурация хирального углерода была (S), потому что (R) неактивен. Лактон связан двумя водородными связями с амино группами на аргинине 364 (Arg364). D-кольцо взаимодействует с +1 цитозином на нерасщепленной цепи и стабилизирует ковалентный комплекс топоизомераза I-ДНК за счет образования водородной связи. Эта водородная связь находится между карбонильной группой в положении 17 D-кольца и аминогруппой пиримидинового кольца +1 цитозина. CPT избирательно цитотоксичен для клеток, реплицирующих ДНК во время S-фазы, и его токсичность в первую очередь является результатом преобразования однонитевых разрывов в двухцепочечные разрывы, когда репликационная вилка сталкивается с комплексами расщепления, образованными ДНК и CPT.
Лактоновое кольцо в СРТ очень чувствительно к гидролизу. Форма с открытым кольцом неактивна, и поэтому она должна быть замкнутой, чтобы ингибировать топоизомеразу I. Закрытая форма предпочтительна в кислых условиях, как и во многих микроокружениях раковых клеток. CPT переносится в ячейку посредством пассивной диффузии. Клеточному поглощению способствует липофильность, которая увеличивает внутриклеточное накопление. Липофильность делает соединения более стабильными из-за улучшенного распределения лактона в эритроцитах и, следовательно, меньшего гидролиза лактона. CPT имеет сродство к человеческому сывороточному альбумину (HSA), особенно к карбоксилатной форме CPT. Из-за этого равновесие между лактоновым кольцом и карбоксилатной формой приближается к карбоксилату. Уменьшение взаимодействия лекарственного средства с HSA может привести к повышению активности.
Исследования показали, что замена в положениях 7, 9, 10 и 11 могут иметь положительное влияние на активность CPT и физические свойства, например потенция и метаболическая стабильность. Увеличение лактонового кольца на одну CH. 2единицу также увеличивает его возможности, как в гомокамптотецине. Замена в положениях 12 и 14 приводит к неактивному производному.
Замена алкила в положении 7 показала повышенную цитотоксичность, например этил (C2H5) или хлорметил (CH 2 Cl). Эти группы способны реагировать с ДНК в присутствии топоизомеразы I, что приводит к большей опухолевой активности. Также было показано, что увеличение длины углеродной цепи (в положении 7) приводит к повышенной липофильности и, следовательно, большей эффективности и стабильности в плазме человека. Другими аналогами 7-модифицированного СРТ являются силатеканы и каренитецины. Они являются мощными ингибиторами топоизомеразы I и оба имеют алкилсилильные группы в положении 7, что делает их липофильными и более стабильными. Силатеканы или 7-силилкамптотецины показали снижение взаимодействий лекарственное средство-HSA, что способствует стабильности его крови, и они также могут преодолевать гематоэнцефалический барьер. DB-67 представляет собой 10-гидроксипроизводное и входит в число наиболее активных силатеканов. BNP1350, который принадлежит к серии каренитецинов, проявляет цитотоксическую активность и способность преодолевать лекарственную устойчивость. Еще один способ сделать СРТ липофильным - это введение липофильных заместителей, таких как иминометил или оксииминометил. Одним из наиболее эффективных соединений является оксиминометильное производное ST1481, которое обладает преимуществом в преодолении лекарственной устойчивости, вызванной транспортными системами. Основной азот в углеродной цепи в положении 7 делает соединение более гидрофильным и, следовательно, более водорастворимым. Например, это производное, называемое CKD-602, которое является мощным ингибитором топоизомеразы I и успешно преодолевает плохую растворимость в воде и токсичность, наблюдаемую с СРТ.
Значительно большей активности можно достичь, поместив электроноакцепторные группы, такие как амино, нитро, бром или хлор в положениях 9 и 10 и гидроксильная группа в положениях 10 или 11. Но эти соединения относительно нерастворимы в водных растворах, которые вызывает затруднения в администрировании. Метокси группа в обоих положениях 10 и 11 одновременно приводит к неактивности.
Аналоги гексациклического СРТ показали высокую эффективность. Например, метилендиокси или этилендиокси группа, соединенная между 10 и 11, образуют 5- или 6-членное кольцо, что приводит к большему количеству водорастворимых производных и повышению эффективности. Исследования показали, что аналоги этилендиокси менее эффективны, чем метилендиокси. Причина заключается в неблагоприятном стерическом взаимодействии этилендиокси-аналогов с ферментом.
Добавление амино- или хлор-группы в 9-м положении или хлорметильной группы в 7-м положении к этим 10, 11-метилендиокси или этилендиоксианалогам приводит к соединениям с еще более высокими характеристиками. цитотоксичность, но более слабая растворимость в воде. Для получения 10, 11-метилендиокси или этилендиокси аналогов с хорошей растворимостью в воде хорошим способом является введение водорастворимого заместителя в положение 7. Луртотекан удовлетворяет этим требованиям; это 10,11-этилендиокси-аналог с 4-метилпиперазинометиленом в положении 7, и он продемонстрировал большую эффективность в клинических исследованиях.
Кольцо также может образовываться между положениями 7 и 9, как положение 10 и 11. Это открывает новые возможности для получения водорастворимых производных [5]. Эти гексациклические СРТ становятся более активными, когда электроноакцепторные группы помещаются в положение 11, а метильные или аминогруппы в положение 10. Эксатекан является примером гексациклического СРТ, который имеет 6-членное кольцо над положением 7 и 9 и представляет собой 10-метил, 11 -фторзамещенный [4]. Он водорастворим и более эффективен, чем топотекан.
C- и D-кольца играют важную роль в противоопухолевой активности. Замена в любом положении приводит к гораздо менее эффективному соединению, чем исходное соединение, в другом анализе цитотоксичности.
ГомокамптотецинE-кольцо не допускает многих структурных изменений без потери активности CPT потому что это необходимо для связывания с активным сайтом TOP I. Одна из возможных замен - изменение гидроксильной группы на Cl, F или Br, поскольку их поляризуемость достаточна для стабилизации фермент-комплекса.
Другой возможной модификацией является введение метилена между гидроксилом и лактоном на E-кольце с образованием семичленной группы β-гидроксилактона, так называемого гомокамптотецина (hCPT). Гидроксил hCPT оказывает меньшее индуктивное действие на карбоксильную группу, что делает лактон очень реактивным. Это оптимально усиливает взаимодействие свободной гидроксильной группы с топоизомеразой I, и ковалентный комплекс, образующийся в ее присутствии, становится более стабильным. E-кольцо hCPT открывается медленнее, и открытие необратимо. hCPT демонстрируют повышенную стабильность плазмы человека из-за пониженного связывания белка и большей аффинности к эритроцитам, чем CPT.
С момента открытия CPT многие аналоги были синтезированы. Ниже приводится схематический вид аналогов CPT, упомянутых в тексте выше.
Аналог | R | R | R | R |
Топотекан | -H | -OH | -H | |
Иринотекан (CPT-11) | -H | -H | ||
(DB-67, AR-67) | -H | -OH | -H | |
(BNP-1350) | -H | -H | -H | |
Exatecan | -CH 3 | -F | ||
Lurtotecan | -H | |||
(ST1481) | -H | -H | -H | |
Белотекан (CKD-602) | -H | -H | -H | |
Рубитекан | -H | -H | -H |
CPT связан с полимером на основе циклодекстрина с образованием исследуемого противоракового препарата CRLX101.
Как и все другие монотерпеноидные индол-алкалоиды, для биосинтеза камптотецина необходимо производство стриктозидина. Стриктозидин синтезируется путем реакции конденсации между трипамином из шикиматного пути и секологанином из мевалонатного (MVA) или немевалонатного пути (MEP). Затем стриктозидин подвергается межмолекулярной циклизации с образованием стриктозамида, который превращается в камптотецин в результате серии реакций окисления ферментами, которые еще предстоит разрешить.
Путь шикимата, ведущий к биосинтезу триптамина, в основном изучен. Во-первых, хоризмат превращается в антранилат альфа-субъединицей антранилатсинтазы (ASA). Антранилат реагирует с пиррофосфатом 5-фосфорибозы с образованием 5-фосфорибозилантранилата. Затем этот промежуточный продукт превращается в индол-глицеринфосфат, который взаимодействует с альфа-субъединицей триптофан (TSA) синтазы с образованием индола. Бета-субъединица триптофансинтазы (TSB) катализирует конденсацию индола с серином, что приводит к триптофану. На следующем этапе триптоамин производится в результате декарбоксилирования триптофандекарбоксилазой (TDC).
Синтез секологанина начинается с реакции конденсации между пируватом и D-глицеральдегид-3-фосфатом, катализируемой 1-дезокси-D- ксилулозо-5-фосфатсинтаза (DXS) с образованием 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфата (DXP). Превращение DXP в изопентенилдифосфат (IPP), который является обычным предшественником биосинтеза терпеноидов, включает 1-дезокси-D-ксилулозо-5-фосфатредуктоизомеразу (DXR) и 1-гидрокси-2-метил-2 (E) -бутенил- 4-дифосфатредуктаза (HDR). Формирование IPP может быть достигнуто путями как MVA, так и MEP. Конденсация IPP и диметилаллилдифосфата (DMAPP) дает геранилдифосфат (GPP). Затем гераниолсинтаза (GS) превращает GPP в гераниол. Превращение гераниола в секологанин происходит посредством различных ферментативных реакций. Основываясь на исследованиях радиоактивного мечения и специфических ингибиторов пути, путь MEP является основным источником секологанина.
Триптамин из пути шикимата и секологанин из пути MVA или MEP превращаются в стриктозидин в результате реакции конденсации, катализируемой стриктозидинсинтазой. Хотя это не решено полностью, было высказано предположение, что камптотецин продуцируется из стриктозидина через стриктозамид, 3 (S) -пумилозид и 3 (S) -дезоксипумилозид.