Войти
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Химерное (мышь / человек ) |
| Цель | CD30 |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Adcetris |
| Другие названия | SGN-35, ранее cAC10-vcMMAE |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a611052 |
| Данные лицензии |
|
| Беременная ancy. категория |
|
| Пути. введения | Внутривенное |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Identifiers | |
| CAS Number | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C6476 H 9930 N 1690 O 2030 S40(C68H105 N11O15)3–5 |
| Молярная масса | 149,2–151,8 кг / моль |
| (что это?) | |
Брентуксимаб ведотин (МНН, торговое наименование Adcetris ) представляет собой препарат конъюгата антитело-лекарственное средство, используемый для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы Ходжкина (HL) и системной анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL). Он избирательно нацелен на опухолевые клетки, экспрессирующие антиген CD30, определяющий маркер лимфомы Ходжкина и ALCL (тип Т-лимфоцитов неходжкинской лимфомы ). Лекарство продается совместно Millennium: The Takeda Oncology Company за пределами США и Seattle Genetics в США.
В августе 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США предоставило ускоренное одобрение заявки на получение лицензии на биологические препараты (BLA), поданной Seattle Genetics об использовании брентуксимаб ведотина в лечении рецидива HL и ALCL.
В октябре 2012 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставило это условное разрешение на продажу для рецидивирующих или рефрактерных HL и ALCL.
В ноябре 2017 года FDA одобрило брентуксимаб ведотин в качестве средства лечения пациентов с Т-клеточной лимфомой кожи (CTCL) кто ранее получали системную терапию. Это одобрение предназначено для пациентов с первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомой (pcALCL) и CD30-экспрессирующими грибковыми микозами (MF).
В марте 2018 года FDA одобрило брентуксимаб ведотин для лечения взрослых с ранее нелеченая классическая лимфома Ходжкина (cHL) стадии III или IV в сочетании с химиотерапией.
В ноябре 2018 года FDA расширило утвержденное использование брентуксимаб ведотина в сочетании с химиотерапией для взрослых с определенными типами периферических Т-клеток лимфома (PTCL). Это первое одобрение FDA для лечения недавно диагностированного PTCL.
Австралийский PBAC (Консультативный комитет по фармацевтическим преимуществам) рассмотрел заявку производителя на включение брентуксимаба ведотина в марте 2014 г. в соответствии с разделом 100 схемы фармацевтических льгот (эффективное финансирование химиотерапии). Хотя эта заявка была принята, комитет отметил, что из-за неадекватной рентабельности лекарство не будет доступно в более общем плане для лечения первой линии рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомы (sALCL).
Брентуксимаб ведотин состоит из химерного моноклонального антитела брентуксимаба (cAC10, которое нацелено на белок клеточной мембраны CD30 ), связанный с группами присоединения малеимид, линкерами, расщепляемыми катепсином (валин - цитруллин ) и пара-аминобензилкарбамат спейсерами до трех-пяти единиц антимитотический агент монометилауристатин E (MMAE, что отражено в «ведотине» в названии лекарства). Линкер на основе пептидов стабильно связывает антитело с цитотоксическим соединением, поэтому лекарство нелегко высвобождать из антитела в физиологических условиях, чтобы предотвратить токсичность для здоровых клеток и обеспечить эффективность дозировки. Связь пептидное антитело-лекарственное средство способствует быстрому и эффективному расщеплению лекарственного средства внутри опухолевой клетки-мишени . Антитело cAC10, входящее в состав препарата, связывается с CD30, который часто встречается на больных клетках, но редко на нормальных тканях. Антитела в лекарстве прикрепляются к CD30 на поверхности злокачественных клеток, доставляя MMAE, который отвечает за противоопухолевую активность. После связывания брентуксимаб ведотин усваивается эндоцитозом и, таким образом, избирательно поглощается клетками-мишенями. Везикула, содержащая лекарство, сливается с лизосомами, и лизосомальные цистеиновые протеазы, в частности, катепсин B, начинают расщеплять валин-цитруллинный линкер, и MMAE больше не связывается. к антителу и высвобождается непосредственно в опухолевую среду.
Скелетная формула брентуксимаб ведотина. От трех до пяти единиц MMAE присоединены к моноклональному антителу (МАБ) брентуксимабу через спейсер парааминобензил карбамат (отмечен зеленым), линкер, расщепляемый катепсином (Cit = цитруллин, Val = валин, отмечено синим), и группа присоединения, состоящая из капроновой кислоты и малеимида (отмечена коричневым). В ходе клинического исследования 2010 г. 34% пациентов с рефрактерной лимфомой Ходжкина достигли полной ремиссии, а еще 40% - частичной. Уменьшение опухоли достигнуто у 94% пациентов. В ALCL у 87% пациентов опухоли уменьшились по крайней мере на 50%, а у 97% пациентов наблюдалось уменьшение опухоли.
В отчетах 2013 года были представлены промежуточные результаты фазы II, открытого исследования с участием одной руки. разработан для оценки противоопухолевой активности брентуксимаб ведотина при рецидивирующих или рефрактерных CD30-положительных НХЛ, включая В-клеточные новообразования. Эти результаты продемонстрировали, что монотерапия брентуксимаб ведотин вызвала 42% объективный ответ и управляемый профиль безопасности у пациентов с распространенной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.
Исследование фазы III, финансируемое Millennium Pharmaceuticals сравнивали ABVD (комбинация химиотерапевтических препаратов доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина ) по сравнению с A + AVD (комбинация брентуксимаб ведотина плюс AVD или доксорубицин, винбластин и дакарбазин) для лечения классической лимфомы Ходжкина, и было обнаружено, что замена брентуксимаб ведотина на блеомицин улучшила эффективность и снизила токсичность. Ранее завершенное исследование фазы I показало, что у большего числа пациентов наблюдалась легочная токсичность при приеме брентуксимаб ведотин-ABVD, чем при приеме только ABVD. Легочный фиброз является классическим побочным эффектом блеомицина ; однако частота легочного фиброза в группе брентуксимаб ведотин-ABVD была выше, чем ожидаемая историческая частота при только ABVD. В целом, 24 из 25 пациентов, получавших брентуксимаб ведотин и AVD, достигли полной ремиссии.
Брентуксимаб ведотин также исследуется в качестве замены винкристина (еще один митотический ингибитор, предотвращающий тубулин. полимеризация) у пациентов, получавших CHOP (комбинация циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, винкристина, преднизона или преднизолон ) для неходжкинской лимфомы.
Фаза III клинического исследования в настоящее время сравнивает две комбинированные терапии (CHOP и CHP-брентуксимаб ведотин) с предполагаемым завершением в декабре 2017 года.
Фаза ECHELON-1 В 3 испытании сравнивали брентуксимаб ведотин с блеомицином в комбинации с химиотерапией адриамицином, винбластином, дакарбазином (AVD) в качестве лечения первой линии для лечения распространенной классической лимфомы Ходжкина.
Брентуксимаб ведотин изучался в качестве монотерапии у 160 пациентов в двух исследованиях фазы II. В обоих исследованиях наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), независимо от причинной связи, были периферическая невропатия, вызванная химиотерапией (прогрессирующее, стойкое и часто необратимое покалывание, онемение, сильная боль и гиперчувствительность к холоду, начиная с кистей и стоп, а иногда и с рук и ног), нейтропения (нарушение иммунной системы), усталость, тошнота, анемия, инфекция верхних дыхательных путей, диарея, лихорадка, сыпь, тромбоцитопения, кашель и рвота.
13 января 2012 г. FDA объявило, что, поскольку брентуксимаб ведотин был связанных с двумя случаями прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, они требовали добавления предупреждения в виде черного ящика к этикетке препарата относительно этого потенциального риска.
Пациенты, получающие сильные ингибиторы CYP3A4 одновременно с брентуксимаб ведотином, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет серьезных нежелательных явлений. s.
Брентуксимаб ведотин продается как Adcetris.
