Войти
| UOX | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Псевдонимы | UOX, UOXP, URICASE, уратоксидаза, уратоксидаза (псевдоген) | ||||||
| Внешние идентификаторы | Генные карты : UOX | ||||||
| Ортологи | |||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||
| Entrez |
| ||||||
| Ансамбль |
| ||||||
| UniProt |
| ||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||
| Расположение (UCSC) | н / д | н / д | |||||
| PubMed поиск | н / д | ||||||
| Викиданные | |||||||
| |||||||
Фермента уратоксидаза ( УО), уриказ или фактор-независимый уратные гидроксилазы, отсутствуют в организме человека, катализирует окисление в мочевой кислоте в 5-hydroxyisourate :
 Мочевая кислота |  5-гидроксиизоурат |  Аллантоин |
Уратоксидаза в основном локализована в печени, где она образует большое электронно-плотное паракристаллическое ядро во многих пероксисомах. Фермент существует в виде тетрамера идентичных субъединиц, каждая из которых содержит возможный сайт связывания меди 2 типа.
Уратоксидаза - гомотетрамерный фермент, содержащий четыре идентичных активных центра, расположенных на границах раздела между его четырьмя субъединицами. UO из A. flavus состоит из 301 остатка и имеет молекулярную массу 33438 дальтон. Он уникален среди оксидаз тем, что не требует атома металла или органического кофактора для катализа. Анализ последовательности нескольких организмов определил, что существует 24 аминокислоты, которые являются консервативными, и из них 15 вовлечены в активный сайт.
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Уратоксидаза является первым из трех ферментов, преобразующих мочевую кислоту в S - (+) - аллантоин. После превращения мочевой кислоты в 5-гидроксиизоурат с помощью уратоксидазы 5-гидроксиизоурат (HIU) превращается в 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолин (OHCU) с помощью HIU- гидролазы, а затем в S- ( +) - аллантоин с помощью 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолиндекарбоксилазы (OHCU декарбоксилазы). Без гидролазы HIU и декарбоксилазы OHCU HIU спонтанно распадается на рацемический аллантоин.
Внутри активного центра уратоксидазы есть каталитический сайт, который удерживает мочевую кислоту и ее аналоги в одной ориентации, и общий каталитический сайт, где последовательно перемещаются кислород, вода и перекись водорода. Этот механизм похож на механизм каталазы, которая превращает перекись водорода обратно в кислород, а также последовательно пропускает перекись водорода и воду через общий каталитический центр. Рентгеновская кристаллография показала, что мочевая кислота сначала связывается с активным центром как моноанион, а затем депротонируется до дианиона. Дианион стабилизируется Arg 176 и Gln 228 фермента. Кислород впоследствии примет электронную пару из дианиона мочевой кислоты и превратится в перекись водорода, которая заменяется водой, которая выполняет нуклеофильную атаку на промежуточное соединение с образованием 5-гидроксиизоурата.
Известно, что уратоксидаза ингибируется как цианид- ионами, так и хлорид- ионами. Это происходит из-за взаимодействия π-аниона между ингибитором и субстратом мочевой кислоты.
Уратоксидаза обнаружена почти во всех организмах, от бактерий до млекопитающих, но неактивна у людей и некоторых других человекообразных обезьян, которые были потеряны в ходе эволюции приматов. Это означает, что вместо выработки аллантоина в качестве конечного продукта окисления пурина этот путь заканчивается мочевой кислотой. Это приводит к тому, что у людей уровень уратов в крови намного выше и варьируется в большей степени, чем у большинства других млекопитающих.
Генетически потеря функции уратоксидазы у человека была вызвана двумя бессмысленными мутациями в кодонах 33 и 187 и аберрантным сайтом сплайсинга.
Было высказано предположение, что потеря экспрессии гена уратоксидазы была выгодна гоминидам, поскольку мочевая кислота является мощным антиоксидантом и поглотителем синглетного кислорода и радикалов. Его присутствие обеспечивает защиту организма от окислительного повреждения, тем самым продлевая жизнь и снижая возрастную заболеваемость раком.
Однако мочевая кислота играет сложную физиологическую роль в нескольких процессах, включая воспаление и передачу сигналов об опасности, а современные богатые пурином диеты могут привести к гиперурикемии, которая связана со многими заболеваниями, включая повышенный риск развития подагры.
Уратоксидаза разработана как белковый препарат ( расбуриказа ) для лечения острой гиперурикемии у пациентов, получающих химиотерапию. PEGylated форма уратоксидазы, pegloticase, был одобрен FDA в 2010 году для лечения хронической подагры у взрослых больных, невосприимчивых к «обычной терапии».
Дети с неходжкинской лимфомой (НХЛ), особенно с лимфомой Беркитта и B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (B-ALL), часто испытывают синдром лизиса опухоли (TLS), который возникает, когда разрушение опухолевых клеток при химиотерапии высвобождает мочевую кислоту и вызывает образование кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах и собирательных протоках. Это может привести к почечной недостаточности и даже смерти. Исследования показывают, что пациентам с высоким риском развития TLS может быть полезно введение уратоксидазы. Однако у людей отсутствует последующий фермент HIU-гидроксилаза в пути разложения мочевой кислоты до аллантоина, поэтому длительная терапия уратоксидазой потенциально может иметь вредные последствия из-за токсических эффектов HIU.
Более высокий уровень мочевой кислоты также был связан с эпилепсией. Однако на моделях мышей было обнаружено, что нарушение уратоксидазы на самом деле снижает возбудимость мозга и предрасположенность к судорогам.
Болезнь трансплантат против хозяина (GVHD) часто является побочным эффектом аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), вызванной разрушением ткани хозяина донорскими Т-клетками. Было показано, что мочевая кислота увеличивает ответ Т-клеток, поэтому клинические испытания показали, что уратоксидазу можно вводить для снижения уровня мочевой кислоты у пациента и последующего уменьшения вероятности РТПХ.
UO также является важным ферментом в пути уреидов, где азотфиксация происходит в корневых клубеньках бобовых. Фиксированный азот превращается в метаболиты, которые переносятся от корней по всему растению, чтобы обеспечить необходимый азот для биосинтеза аминокислот.
В бобовых культурах обнаружены 2 формы уриказы: в корнях - тетрамерная форма; а в неинфицированных клетках корневых клубеньков - мономерная форма, играющая важную роль в азотфиксации.
Биологический портал 