Войти
Детские эпендимомы по своей природе похожи на взрослую форму эпендимомы в том смысле, что они считаются возникают из радиальных глиальных клеток, выстилающих желудочковую систему. Однако они отличаются от взрослых эпендимом, в которых наиболее часто поражаются гены и хромосомы, область мозга, в которой они чаще всего обнаруживаются, и прогноз пациентов. Было обнаружено, что дети с определенными заболеваниями, такими как нейрофиброматоз типа II (NF2), чаще страдают этим классом опухолей, но прочная генетическая связь еще предстоит установить. Симптомы, связанные с развитием детской эпендимомы, разнообразны, как и симптомы ряда других педиатрических опухолей головного мозга, включая рвоту, головную боль, раздражительность, летаргия и изменения в походке. Хотя дети младшего возраста и дети с инвазивными типами опухолей обычно имеют менее благоприятные результаты, полное удаление опухолей является наиболее заметным прогностическим фактором как выживаемости, так и рецидива.
Считается, что эпендимомы возникают из радиальных глиальных клеток. Опухолевые сферы, полученные из эпендимомы, демонстрируют радиально-глиальный фенотип, экспрессирующие нейрональные маркеры стволовых клеток CD133 и нестин, а также специфические маркеры радиальной глии RC2 и липид-связывающий белок мозга (BLBP / FABP7 ). Опухолевые сферы с характеристиками радиальной глии образуют опухоли у ортотопических мышей ксенотрансплантатов, что позволяет предположить, что радиальная глия является клеткой происхождения эпендимомы.
Ряд генетических синдромы связаны с развитием эпендимомы, включая нейрофиброматоз типа II (NF2), синдром Тюрко B и синдром MEN1. Однако мутации гена , связанные с семейными синдромами, редко встречаются в спорадических случаях эпендимомы. Например, мутации NF2 редко наблюдались в эпендимомах, а MEN1 мутации были обнаружены только в небольшое количество случаев эпендимомы рецидивов.
ERBB2, ERBB4 и обратная транскриптаза теломеразы человека ( TERT ) экспрессия гена способствует пролиферации опухолевых клеток, способствуя агрессивному поведению опухоли. Высокая экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) коррелирует с неблагоприятным исходом. Сверхэкспрессия белков кинетохор и подавление металлотионеинов связаны с рецидивом эпендимом. рецепторной тирозинкиназы KIT и фосфо - KIT присутствуют в педиатрических эпендимомах и могут участвовать в ангиогенезе, связанном с этими опухолями.
Сравнительный анализ Эксперименты по геномной гибридизации (CGH) показали, что педиатрические эпендимомы обладают рядом геномных аномалий, не наблюдаемых у взрослых эпендимом. Кроме того, эпендимомы из разных мест в центральной нервной системе (спинномозговые, супратенториальные и инфратенториальные ) можно отличить по их хромосомной, иммуногистохимические и различия экспрессии генов.
Амплификация хромосомы 1q и потеря 6q, 17p и 22q - наиболее частые числовые хромосомные изменения в детских эпендимомах. Приобретение хромосомы 1q (1q21.1-32.1) чаще встречается в педиатрической популяции и связано с рецидивом опухоли при внутричерепных эпендимомах. Более того, было обнаружено, что увеличение хромосомы 1q25 имеет независимое прогностическое значение для безрецидивной и общей выживаемости. Потеря 22q была обнаружена как в спорадических, так и в семейных случаях, что свидетельствует о наличии гена-супрессора опухоли в этом месте. Однако потеря 22q чаще встречается у взрослой формы, чем у детей. Поскольку NF2 расположен на 22q12.2, предполагалось, что он участвует в развитии эпендимомы. Хотя мутации в NF2 редко обнаруживаются в спорадических эпендимомах, отличных от спинальной формы, SCHIP1, ген, взаимодействующий с NF2, значительно подавляется в педиатрических эпендимомах, поддерживая роль пути NF2 в инициации эпендимом..
Было обнаружено, что в педиатрической практике различные онкогены и гены-супрессоры опухоли мутированы или обладают измененной экспрессией эпендимомы. Было высказано предположение, что тирозинкиназа рецептора KIT и фосфо - KIT играют роль в развитии детских эпендимом, мутации NOTCH1 были обнаруживается примерно в 8% детских эпендимом, а мутации MEN1 иногда обнаруживаются в детских эпендимомах. MMP2 и MMP14, по-видимому, также играют роль в росте опухоли и прогрессирование в внутричерепных случаях. Два гена-кандидата, и CHIBBY, были идентифицированы в обычно измененных областях хромосомы в педиатрических эпендимомах, хромосомах 1q25 и хромосомах 22q12-q13. Экспрессия двух дополнительных генов-кандидатов , S100A6 и S100A4 на хромосоме 1q также соответствует супратенториальной развитие опухоли и опухоли, возникающие в возрасте до 3 лет, хотя неясно, какую именно роль эти гены играют в этиологии.
Предполагается, что эпендимомы возникают из радиальные глиальные клетки, что предполагает нейральные стволовые клетки пути поддержания, такие как Notch, sonic hedgehog (SHH) и p53 важны для патогенеза эпендимом.
сигнальный путь Notch и семейство HOX факторов транскрипции активируются в супратенториальных и эпендимомы позвоночника соответственно. Сверхэкспрессия лигандов Notch , рецепторов и генов-мишеней (HES1, HEY2 и MYC ), а также подавление репрессора Notch (Fbxw7) обнаруживаются при детской эпендимоме. Ингибирование пути Notch снижает рост опухоли in vitro. Мишень Notch ErbB2 активируется в большинстве эпендимом, что коррелирует с плохим исходом.
В то время как мутации p53 (TP53 ) наблюдаются не часто Предполагается, что при детской эпендимоме путь p53 играет роль в устойчивости к лучевой терапии и прогрессировании опухоли, возможно, за счет сверхэкспрессии MDM2. Кроме того, повышающая регуляция p73 (TP73 ), гомолог p53 и делеция гена пути p53 p14arf / p16 / INK4A (CDKN2A) также были обнаружены в детских эпендимомах.
Избыточная экспрессия компонентов пути SHH, таких как GLI1, GLI2 и STK36 подразумевает дерегуляцию пути SHH в эпендимомах. Более того, избыточная экспрессия SHH-мишеней IGFBP2, IGFBP3 и IGFBP5 при эпендимоме также указывает на роль SHH и инсулиноподобного роста. передача сигналов фактора (IGF) в патогенез педиатрических эпендимом.
Экспрессия эндотелиальных клеток KIT была связана с молодой возраст при постановке диагноза пилоцитарной астроцитомы или эпендимомы. Теломеразная активность обнаруживается в детской эпендимоме. Кроме того, для прогрессирования, по-видимому, необходимы реактивация теломеразы и поддержание теломер. Было обнаружено, что низкая экспрессия нуклеолина, белка, взаимодействующего с теломеразой, является единственным наиболее важным биологическим предиктором исхода, где низкая экспрессия коррелирует с более благоприятным прогнозом.
Симптомы проявляются за 1–36 месяцев до диагноза и могут варьироваться в зависимости от возраста, степени опухоли и местоположения. Повышенное внутричерепное давление может вызывать рвоту, головную боль, раздражительность, летаргию, изменения походки, а у детей младше 2 лет - проблемы с кормлением, непроизвольные движения глаз и гидроцефалия часто заметна. Судороги встречаются примерно у 20% педиатрических пациентов. Потеря когнитивной функции и даже внезапная смерть могут произойти, если опухоль находится в критическом месте для оттока спинномозговой жидкости. Детские эпендимомы чаще всего встречаются в задней черепной ямке, в отличие от взрослых эпендимом, которые обычно возникают вдоль позвоночника. Эпендимомы проявляются в виде образований низкой плотности на КТ и гиперинтенсивны на Т2-взвешенных изображениях МРТ.
Значительные споры остаются степень эпендимомы, хотя в классификации ВОЗ 2007 г. указаны субэпендимома (степень I), миксопапиллярная эпендимома (степень I ), эпендимома (степень II ) и анапластическая эпендимома (степень III) в качестве основных классификаций. Эта классификационная схема дополнительно выделяет четыре подтипа в группе эпендимомы. Однако существует несколько признанных подтипов эпендимомы с разными патологиями. К ним относятся миксопапиллярная эпендимома (MEPN), которая имеет тенденцию к медленному росту и ограничена областью conus medullaris - cauda equina - filum terminale области спинного мозга. спинной, внутричерепной, инфратенториальной (задней ямкой ), внутричерепной супратенториальной и спинной эпендимомой и субэпендимомой. Отчеты показали, что классификация на основе местоположения наиболее актуальна для молекулярных характеристик, подразумевая лежащие в основе эффекты тканевой специфичности.
Эпендимомы возникают в результате онкогенных событий, мутирующих нормальные эпендимные клетки в раковые клетки. Последние данные свидетельствуют о том, что первичными клетками являются радиальная глия. Генетические изменения довольно гетерогенны среди гистологически подобных опухолей эпендимомы.
Эксперименты по сравнительной геномной гибридизации (CGH) показали, что детские опухоли обладают количество геномных аномалий, не наблюдаемых у взрослых эпендимом, с высокой распространенностью дисбаланса целых хромосом. Было показано, что антиген эпителиальной мембраны действует помогают отличить эпендимомы от других детских опухолей ЦНС. МРТ Neuraxis и оценка цитологии спинномозговой жидкости поясницы являются широко распространенными методами определения диссеминации опухоли.
При подозрении на опухоль медуллобластомы, диффузные астроцитомы, пилоцитарные астроцитомы и эпендимомы остаются в дифференциальной диагностике как опухоли задней черепной ямки. Однако только пилоцитарные астроцитомы и эпендимомы окрашиваются положительно на галектин-3. Подтип эпендимомы также можно сузить молекулярными методами. Например, было обнаружено, что миксопапиллярные эпендиомы имеют более высокую экспрессию HOXB5, PLA2G5 и ITIH2. Эксперимент по профилированию экспрессии гена показал, что три члена семейства SOX из факторов транскрипции также обладают способностью различать медуллобластомы и эпендимомы. Без гистологии трудно дифференцировать анапластические эпендимомы II степени и III степени, поскольку нет анатомических различий на магнитно-резонансной томографии.
В целом, педиатрические эпендимомы связаны с менее благоприятным прогнозом, чем взрослые эпендимомы, а эпендимомы более молодых педиатрических пациентов менее благоприятны, чем эпендимомы пожилых педиатрических пациентов (обзор в). Опухоли, которые возникают в задней черепной ямке, также имеют менее благоприятный прогноз. Экспрессия TERT в педиатрических внутричерепных эпендимомах коррелирует с активностью теломеразы и прогрессированием опухоли и отрицательно коррелирует с выживаемостью. Было обнаружено, что белок нуклеолин и экспрессия MMP2 и MMP14 обратно коррелируют с выживаемостью без прогрессирования в случаях детской эпендимомы, хотя члены семейства RTK-1 были не коррелирован. Микроинвазия опухолей, даже в опухолях, которые выглядят хорошо разграниченными при использовании различных методов визуализации, также обратно пропорциональна выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Некоторые данные свидетельствуют о том, что делеция хромосомы 6q25.3 может обеспечить дополнительную выживаемость при педиатрических эпендимомах.
Химиотерапия Режимы педиатрической эпендимомы принесли лишь умеренную пользу и степень резекции остается наиболее заметным фактором рецидива и выживаемости.
Связь экспрессии TERT с плохим исходом при педиатрических эпендимомах заставила некоторых исследователей предположить, что ингибирование теломеразы может быть эффективная адъювантная терапия эпендимом у детей. Кроме того, данные экспериментов in vitro с использованием клеток первичного изолята опухоли предполагают, что ингибирование активности теломеразы может ингибировать пролиферацию клеток и повышать чувствительность клеток к агентам, повреждающим ДНК, что согласуется с наблюдением высоких активность теломеразы в первичных опухолях. Кроме того, поскольку было обнаружено, что апуриновая / апиримидиновая эндонуклеаза (APE1) придает радиационную устойчивость педиатрическим эпендимомам, было высказано предположение, что ингибиторы активности Ap-эндо могут также восстанавливать чувствительность к облучению.
Внутри в инфратенториальной группе педиатрических эпендимом лучевая терапия значительно увеличивает 5-летнюю выживаемость. Однако ретроспективный обзор стеротаксической радиохирургии показал, что она принесла лишь умеренную пользу пациентам, ранее перенесшим резекцию и облучение. Хотя другие супратенториальные опухоли имеют тенденцию иметь лучший прогноз, супратенториальные анапластические эпендимомы являются наиболее агрессивными эпендимомами, и ни полное удаление, ни послеоперационное облучение не оказались эффективными для предотвращения раннего рецидива.
После удаления инфратенториальных эпендимом остаточная опухоль более вероятен в латеральных, чем в медиальных опухолях, классифицированных радиологически до операции. Были предложены специальные методы, такие как рассечение церебелломедуллярной щели, чтобы помочь в полной резекции, избегая при этом ятрогенных эффектов. Наблюдательная нейровизуализация рецидивов обеспечивает дополнительную выживаемость пациентов по сравнению с одним наблюдением.
hTERT и yH2AX являются ключевыми маркерами прогноза и ответа на терапию. Высокая экспрессия hTERT и низкая yH2AX связаны с плохим ответом на терапию. Пациенты с высоким или низким уровнем экспрессии этих маркеров составляют группы с умеренным ответом.
5-летняя выживаемость без заболевания для возраста>5 лет составляет 50-60%. Другой отчет обнаружил аналогичную 5-летнюю выживаемость около 65% с выживаемостью без прогрессирования 51%. 10-летняя выживаемость без заболеваний составляет 40-50%. В более молодом возрасте показатели выживаемости 5 и 10 лет были ниже. Исследование 2006 года, в котором наблюдали 133 пациента, показало, что 31 (23,3%) имели рецидив заболевания в течение пятилетнего периода.
Использование теломеразы ингибиторы, такие как иметелстат, по-видимому, обладают очень низкой токсичностью по сравнению с другими химиотерапией. Единственный известный побочный эффект большинства ингибиторов теломеразы - это дозо-индуцированная нейтропения. Нейропсихологический дефицит может быть результатом резекции, химиотерапии и лучевой терапии, а также эндокринопатии. Кроме того, наблюдается увеличение желудочно-кишечных осложнений у лиц, переживших онкологические заболевания у детей.
