Металлотионеин

Надсемейство металлотионеинов (растение)
Бета-Е-домен металлотионеина Ec-1 пшеницы связан с ионами цинка. Цистеины имеют желтый цвет, цинк - фиолетовый. ( PDB : 2KAK )
Идентификаторы
Условное обозначение	Металлотионеин_сфам
Pfam	PF00131
ИнтерПро	IPR003019
Доступные белковые структуры: Pfam структуры / ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое изложение структуры PDB PDB : 1dfs ​ PDB : 1dft ​ PDB : 1dmc ​ PDB : 1dmd ​ PDB : 1dme ​ PDB : 1dmf ​ PDB : 1j5l ​ PDB : 1j5m ​ PDB : 1ji9 ​ PDB : 1m0g ​

Дрожжи МТ
Металлотионеин MT Saccharomyces cerevisiae связывается с ионами меди. Цистеины в желтом, медь в коричневом. ( PDB : 1AQS )
Идентификаторы
Условное обозначение	Дрожжевой металлотионеин
Pfam	PF11403
Клан пфам	CL0461
ИнтерПро	IPR022710
Доступные белковые структуры: Pfam структуры / ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое изложение структуры

Цианобактерии SmtA
Цианобактериальный металлотионеин SmtA связывается с ионами цинка. Цистеины желтого цвета, цинка фиолетового цвета. ( PDB : 1JJD )
Идентификаторы
Условное обозначение	Бактериальный металлотионеин
Pfam	PF02069
Клан пфам	CL0461
ИнтерПро	IPR000518
Доступные белковые структуры: Pfam структуры / ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое изложение структуры

Металлотионеин (МТ) представляет собой семейство цистеина -Rich, низкой молекулярной массой (MW в интервале от 500 до 14000 Da ) белков. Они локализуются на мембране аппарата Гольджи. МТ обладают способностью связывать как физиологические (такие как цинк, медь, селен ), так и ксенобиотические (такие как кадмий, ртуть, серебро, мышьяк ) тяжелые металлы через тиольную группу его цистеиновых остатков, которые составляют почти 30% составляющих его аминокислот. кислотные остатки.

МТ был открыт в 1957 году Валле и Маргоше при очистке Cd-связывающего белка коры почек лошади (лошади). МТ играет роль в защите от токсичности металлов и окислительного стресса, а также участвует в регуляции цинка и меди. У человека экспрессируются четыре основные изоформы (семья 1, см. Диаграмму ниже): MT1 (подтипы A, B, E, F, G, H, L, M, X ), MT2, MT3 и MT4. В организме человека большие количества синтезируются, прежде всего, в печени и почках. Их производство зависит от наличия пищевых минералов, таких как цинк, медь и селен, а также аминокислот гистидина и цистеина.

Металлотионеины богаты тиолами, что позволяет им связывать ряд следов металлов. Металлотионеин связывает несколько ионов Zn. Один из немногих эукариотических белков, который, как известно, играет важную роль в детоксикации металлов. Цинк и кадмий тетраэдрически координированы с остатками цистеина, каждая молекула белка металлотионеина может связывать до 7 атомов Zn или Cd. Биосинтез металлотионеина, по-видимому, увеличился в несколько раз на протяжении всего окислительного стресса, чтобы защитить клетки от цитотоксичности и повреждения ДНК. Биосинтез металлотионеина также может быть вызван определенными агентами или условиями, например гормонами, фармацевтическими препаратами, спиртами, другими веществами для лечения и многими другими. Металлотионеин - цитоплазматический белок, у взрослого человека он локализуется преимущественно в цитоплазме. У плода человека металлотионеин локализуется в ядрах гепатоцитов.

• 1 Структура и классификация
• 2 дрожжи
  • 2.1 Функция
  • 2.2 Примеры
• 3 Функция
  • 3.1 Металлический переплет
  • 3.2 Контроль окислительного стресса
• 4 Выражение и регулирование
• 5 Металлотионеин и болезнь
  • 5.1 Рак
  • 5.2 Аутизм
• 6 См. Также
• 7 ссылки
• 8 Дальнейшее чтение
• 9 Внешние ссылки

МТ присутствуют в широком диапазоне таксономических групп, начиная от прокариот (таких как цианобактерии Synechococcus sp.), Простейших (таких как инфузории рода Tetrahymena ), растений (таких как Pisum sativum, Triticum durum, Zea mays или Quercus suber). ), дрожжи (например, Saccharomyces CEREVISIAE или Candida Albicans ), беспозвоночные (такие как нематоды Caenorhabditis Элеганс, насекомое дрозофилы, моллюск Mytilus гриб, или иглокожих пурпурный стронгилоцентротус ) и позвоночных животных (таких, как курица Gallus Gallus, или млекопитающее Homo sapiens или Mus musculus ).

MT из этого разнообразного таксономического диапазона представляют собой последовательность с высокой гетерогенностью (в отношении молекулярной массы, числа и распределения остатков Cys) и не проявляют общей гомологии; Несмотря на это, гомология обнаруживается внутри некоторых таксономических групп (например, МТ позвоночных).

По своей первичной структуре МТ были классифицированы разными методами. Первый датируется 1987 годом, когда Fowler et al., установили три класса МТ: Класс I, включая МТ, которые демонстрируют гомологию с МТ лошади, Класс II, включая остальные МТ, не гомологичные с МТ лошади, и Класс III, который включает фитохелатины, богатые Cys ферментативно синтезированные пептиды.. Вторая классификация была проведена Бинцем и Каги в 2001 году и учитывает таксономические параметры и закономерности распределения остатков Cys вдоль последовательности MT. Это приводит к классификации 15 семейств белковых МТ. Семейство 15 содержит растительные МТ, которые в 2002 г. были дополнительно классифицированы Коббетом и Голдсбро на 4 типа (1, 2, 3 и 4) в зависимости от распределения их остатков Cys и участков, лишенных Cys (называемых спейсерами), характерных для завод МЦ.

Приведена таблица, включающая основные аспекты двух последних классификаций.

Дополнительные данные по этой классификации можно найти на странице Expasy metallothionein.

Вторичные элементы структуры наблюдались в нескольких МТ SmtA из Syneccochoccus, МТ3 млекопитающих, Echinoderma SpMTA, МТ рыб Notothenia coriiceps, МТН ракообразных, но до этого момента содержание таких структур в МТ считается низким, и его функциональное влияние снижается. не рассматривается.

Третичная структура МП также весьма неоднородна. В то время как МТ позвоночных, иглокожих и ракообразных демонстрируют бидоминиальную структуру с двухвалентными металлами, такими как Zn (II) или Cd (II) (белок свернут так, чтобы связывать металлы в двух функционально независимых доменах, каждый с металлическим кластером), дрожжевой и прокариотический МТ имеют монодоминиальную структуру (один домен с одним металлическим кластером). Хотя структурных данных для MT моллюсков, нематод и дрозофилы нет, обычно предполагается, что первые являются бидоминиальными, а вторые - монодоминиальными. Окончательных данных по MT растений нет, но были предложены две возможные структуры: 1) бидоминальная структура, аналогичная структуре MT позвоночных; 2) кодоминиальная структура, в которой два богатых Cys домена взаимодействуют с образованием единого металлического кластера.

Четвертичная структура широко не рассматривалась для MT. Процессы димеризации и олигомеризации наблюдались и приписывались нескольким молекулярным механизмам, включая образование межмолекулярных дисульфидов, мостиковое соединение металлов, связанных остатками Cys или His на различных MT, или взаимодействия, опосредованные неорганическими фосфатами. Было показано, что димерные и полимерные МТ приобретают новые свойства при детоксикации металлов, но физиологическое значение этих процессов было продемонстрировано только в случае прокариотического Synechococcus SmtA. Димер МТ, продуцируемый этим организмом, образует структуры, похожие на цинковые пальцы, и обладает Zn-регуляторной активностью.

Металлотионеины обладают разнообразными предпочтениями в связывании металлов, которые связаны с функциональной специфичностью. Например, Mus musculus MT1 млекопитающих предпочтительно связывает ионы двухвалентных металлов (Zn (II), Cd (II),...), в то время как дрожжевой CUP1 является селективным в отношении ионов одновалентных металлов (Cu (I), Ag (I),...). Строго металл-селективные МТ с металл-специфическими физиологическими функциями были открыты Dallinger et al. (1997) у легочных улиток (Gastropoda, Mollusca). Римская улитка ( Helix pomatia ), например, обладает Cd-селективной (CdMT) и Cu-селективной изоформой (CuMT), участвующими в детоксикации Cd и регуляции Cu, соответственно. В то время как обе изоформы содержат неизменные числа и положения остатков Cys, ответственных за лигирование металлов, избирательность по металлу, по-видимому, достигается за счет модуляции последовательности аминокислотных остатков, не участвующих непосредственно в связывании металлов (Palacios et al. 2011).

Новая функциональная классификация МТ на Zn- или Cu-тионеины в настоящее время разрабатывается на основе этих функциональных предпочтений.

Металлотионеины характеризуются обилием остатков цистеина и отсутствием общих мотивов вторичной структуры. Металлотионеин дрожжей (MT) также альтернативно называют металлотионеином меди (CUP). Металлотионеин дрожжей гораздо сильнее координируется с Cu ^+, чем с Cu ²⁺.

Функция

Этот белок участвует в хранении, транспортировке и детоксикации первичных металлов. В частности, Yeast MT хранит медь, поэтому защищает клетку от токсичности меди, плотно связывая ионы меди.

Для первых 40 остатков в белке полипептид оборачивается вокруг металла, образуя две большие параллельные петли, разделенные глубокой щелью, содержащей металлический кластер.

Примеры

Дрожжевой MT можно найти в следующем:

• Saccharomyces cerevisiae
• Neurospora crassa

Металлический переплет

Было документально подтверждено, что металлотионеин связывает широкий спектр металлов, включая кадмий, свинец, цинк, ртуть, медь, мышьяк, серебро и т. Д. последовательный, некооперативный механизм. Наблюдение за частично металлизированным МТ (то есть имеющим некоторую способность связывать свободный металл) позволяет предположить, что эти виды являются биологически важными.

Металлотионеины, вероятно, участвуют в захвате, транспорте и регуляции цинка в биологических системах. МТ млекопитающих связывает три иона Zn (II) в своем бета-домене и четыре в альфа-домене. Цистеин - серосодержащая аминокислота, отсюда и название «-тионеин». Однако для некоторых форм МТ было предложено участие неорганических сульфид- и хлорид-ионов. В некоторых МТ, в основном бактериальных, гистидин участвует в связывании цинка. Связывая и высвобождая цинк, металлотионеины (MT) могут регулировать уровень цинка в организме. Цинк, в свою очередь, является ключевым элементом для активации и связывания определенных факторов транскрипции благодаря его участию в области цинкового пальца белка. Металлотионеин также переносит ионы цинка (сигналы) из одной части клетки в другую. Когда цинк попадает в клетку, он может быть захвачен тионеином (который, таким образом, становится «металлотионеином») и перенесен в другую часть клетки, где он высвобождается в другую органеллу или белок. Таким образом, тионеин и металлотионеин становятся ключевыми компонентами сигнальной системы цинка в клетках. Эта система особенно важна в головном мозге, где передача сигналов цинка важна как между нервными клетками, так и внутри них. Это также, по-видимому, важно для регуляции белка-супрессора опухолей p53.

Контроль окислительного стресса

Остатки цистеина из MT могут захватывать вредные радикалы окислителя, такие как супероксид и гидроксильные радикалы. В этой реакции цистеин окисляется до цистина, и ионы металлов, которые были связаны с цистеином, высвобождаются в среду. Как объяснено в разделе « Экспрессия и регуляция », этот Zn может активировать синтез большего количества MT. Было высказано предположение, что этот механизм является важным механизмом в контроле окислительного стресса с помощью МТ. Роль MT в снижении окислительного стресса подтверждена мутантами MT Knockout, но некоторые эксперименты предполагают также прооксидантную роль MT.

Металлотионеин также играет роль в дифференцировке и пролиферации гемопоэтических клеток, а также в предотвращении апоптоза ранних дифференцированных клеток. Индуцированные уровни МТ были неблагоприятно связаны с чувствительностью к апоптозу, индуцированному этопозидом, что означает, что МТ является потенциальным негативным регулятором апоптоза.

Экспрессия гена металлотионеина индуцируется множеством стимулов, таких как воздействие металлов, окислительный стресс, глюкокортикоиды, витамин D, водный стресс, голодание, упражнения и т. Д. Уровень ответа на эти индукторы зависит от гена MT. Гены MT присутствуют в своих промоторах, специфических последовательностях для регуляции экспрессии, такие элементы, как элементы ответа на металл (MRE), элементы ответа на глюкокортикоиды (GRE), GC-богатые блоки, элементы базального уровня (BLE) и элементы ответа щитовидной железы (TRE).

Рак

Поскольку MT играют важную роль в регуляции факторов транскрипции, дефекты функции или экспрессии MT могут привести к злокачественной трансформации клеток и, в конечном итоге, к раку. Исследования показали повышенную экспрессию МТ при некоторых формах рака груди, толстой кишки, почек, печени, кожи (меланома), легких, носоглотки, яичников, предстательной железы, рта, слюнной железы, яичек, щитовидной железы и мочевого пузыря; они также обнаружили более низкие уровни экспрессии МТ при гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме печени.

Есть данные, позволяющие предположить, что более высокие уровни экспрессии МТ также могут приводить к устойчивости к химиотерапевтическим препаратам.

Аутизм

Токсичность тяжелых металлов была предложена в качестве гипотетического этиологии с аутизмом, и дисфункция синтеза и активности МП может играть определенную роль в этом. Многие тяжелые металлы, включая ртуть, свинец и мышьяк, связаны с симптомами, напоминающими неврологические симптомы аутизма. Однако дисфункция МТ не связана конкретно с расстройствами аутистического спектра. Исследование 2006 года, в котором изучались дети, подвергавшиеся воздействию консерванта тиомерсала в вакцине, показало, что уровни МТ и антител к МТ у аутичных детей существенно не отличались от неаутичных детей.

Низкое соотношение цинка и меди рассматривается как биомаркер аутизма и считается признаком того, что система металлотионеина была затронута.

Кроме того, есть признаки того, что уровень цинка у матери может повлиять на иммунологическое состояние развивающегося ребенка, что может привести к аутизму и может снова быть признаком того, что система металлотионеина была затронута.

• Фитохелатин

• Cherian MG, Jayasurya A, Bay BH (декабрь 2003 г.). «Металлотионеины в опухолях человека и потенциальная роль в канцерогенезе». Мутационные исследования. 533 (1–2): 201–9. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2003.07.013. PMID   14643421.

• Страница Expasy metallothionein