Мукополисахаридоз | |
---|---|
16-летний мужчина с быстро прогрессирующим МПС-VI, с характерными чертами лица и аномалиями скелета. | |
Специальность | Эндокринология |
Мукополисахаридозы - это группа метаболических нарушений, вызванных отсутствием или неправильной работой лизосомальных ферментов, необходимых для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами (ГАГ). Эти длинные цепи углеводов находятся в клетках, которые помогают строить кости, хрящи, сухожилия, роговицу, кожу и соединительную ткань. ГАГ (ранее называемые мукополисахаридами) также содержатся в жидкостях, смазывающих суставы.
Люди с мукополисахаридозом либо не вырабатывают в достаточном количестве один из одиннадцати ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на более простые молекулы, либо они производят ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти ГАГ накапливаются в клетках, крови и соединительных тканях. Результатом является необратимое прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид, физические способности, работу органов и систем.
Мукополисахаридозы являются частью семейства лизосомных болезней накопления, группы из более чем 40 генетических нарушений, которые возникают в результате нарушения функции лизосомной органеллы в клетках животных. Лизосому можно рассматривать как центр переработки клетки, потому что он перерабатывает нежелательный материал в другие вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы расщепляют это нежелательное вещество с помощью ферментов, узкоспециализированных белков, необходимых для выживания. Лизосомные расстройства, такие как мукополисахаридоз, запускаются, когда определенный фермент существует в слишком малом количестве или отсутствует вовсе.
Мукополисахаридозы имеют много общих клинических признаков, но имеют разную степень тяжести. Эти особенности могут не проявляться при рождении, но прогрессируют, поскольку накопление ГАГ влияет на кости, структуру скелета, соединительные ткани и органы. Неврологические осложнения могут включать повреждение нейронов (которые отправляют и принимают сигналы по всему телу), а также боль и нарушение двигательной функции. Это происходит в результате сжатия нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе, части нервной системы, которая соединяет головной и спинной мозг с органами чувств, такими как глаза, а также с другими органами, мышцами и тканями на всем протяжении. тело.
В зависимости от подтипа мукополисахаридоза пораженные люди могут иметь нормальный интеллект или когнитивные нарушения, могут испытывать задержку в развитии или могут иметь серьезные поведенческие проблемы. Многие люди страдают потерей слуха, либо кондуктивной (при которой давление за барабанной перепонкой приводит к накоплению и застыванию жидкости из внутренней оболочки среднего уха), нейросенсорной (при которой крошечные волосковые клетки во внутреннем ухе повреждаются) или и тем, и другим. Сообщающаяся гидроцефалия, при которой нормальная реабсорбция спинномозговой жидкости блокируется и вызывает повышенное давление внутри головы, часто встречается при некоторых мукополисахаридозах. При хирургическом введении шунта в мозг может вытекать жидкость. Глаз в роговице часто становится мутной из внутриклеточного хранения и глаукомы и дегенерации сетчатки может также влиять на зрение пациента.
Физические симптомы обычно включают грубые или грубые черты лица (в том числе плоскую переносицу, толстые губы, увеличенные рот и язык), низкий рост с непропорционально коротким туловищем ( карликовость ), дисплазию (аномальный размер и / или форму костей) и другие скелетные аномалии. утолщенная кожа, увеличенные органы, такие как печень ( гепатомегалия ) или селезенка ( спленомегалия ), грыжи и чрезмерный рост волос на теле. Короткие и часто похожие на когтистые руки руки, прогрессирующая жесткость суставов и синдром запястного канала могут ограничивать подвижность и функцию кисти. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции, обструктивное заболевание дыхательных путей и обструктивное апноэ во сне. Многие пораженные люди также страдают сердечными заболеваниями, часто с увеличенными или пораженными сердечными клапанами.
Другой лизосомной болезнью накопления, которую часто путают с мукополисахаридозом, является муколипидоз. При этом заболевании помимо сахаров накапливается чрезмерное количество жировых веществ, известных как липиды (другой основной компонент живых клеток). У людей с муколипидозом могут быть общие клинические признаки, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и повреждение головного мозга), а в крови обнаруживается повышенное количество ферментов, необходимых для расщепления липидов.
Подсчитано, что 1 из 25 000 детей, рожденных в Соединенных Штатах, будет иметь ту или иную форму мукополисахаридоза. Большинство мукополисахаридозов являются аутосомно-рецессивными заболеваниями, что означает, что страдают только люди, унаследовавшие дефектный ген от обоих родителей. (Исключение составляет MPS II или синдром Хантера, при котором только мать передает дефектный ген сыну.) Когда оба человека в паре имеют дефектный ген, каждая беременность несет с собой один из четырех шансов, что ребенок будут затронуты. Родители, братья и сестры больного ребенка могут не иметь признаков заболевания. Незатронутые братья и сестры и избранные родственники ребенка с одним из мукополисахаридозов могут нести рецессивный ген и передавать его своим детям.
Диагноз часто можно установить на основании клинического осмотра и анализа мочи (избыток мукополисахаридов выводится с мочой). Ферментные анализы (тестирование различных клеток или биологических жидкостей в культуре на дефицит ферментов) также используются для окончательной диагностики одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и биопсии ворсин хориона может подтвердить, несет ли плод копию дефектного гена или поражен ли он этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям, у которых в семейном анамнезе есть мукополисахаридозы, определить, являются ли они носителями мутировавшего гена, вызывающего нарушения.
Выявлено семь различных клинических типов и множество подтипов мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) отличается клинически, у большинства пациентов обычно наблюдается период нормального развития, за которым следует снижение физических и / или умственных функций. (Примечание: MPS-V и MPS-VIII больше не используются в качестве обозначений для каких-либо заболеваний.)
Тип | Общее название Другие названия | OMIM | Ген | Locus | Недостаточный фермент | Накопленные продукты | Симптомы | Заболеваемость |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MPS IH | Синдром Гурлера | 607014 | IDUA | 4п16.3 | α-L-идуронидаза | Гепарансульфат Дерматансульфат | Умственная отсталость, микрогнатия, грубые черты лица, макроглоссия, дегенерация сетчатки, помутнение роговицы, кардиомиопатия, гепатоспленомегалия | 1: 100 000 |
MPS IH / S | Синдром Херлера – Шейе | 607015 | ||||||
MPS IS | Синдром Шейе Ранее: мукополисахаридоз V типа. | 607016 | ||||||
MPS II | Синдром Хантера | 309900 | IDS | Xq28 | Идуронатсульфатаза | Гепарансульфат Дерматансульфат | Умственная отсталость (похожие, но более легкие симптомы на MPS I). Этот тип имеет исключительно рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой. | 1: 100 000-1: 150 000 мужчин |
MPS IIIA | Синдром Санфилиппо А Дефицит сульфамидазы | 252900 | SGSH | 17q25.3 | Гепарансульфамидаза | Гепаран сульфат | Задержка развития, выраженная гиперактивность, спастичность, двигательная дисфункция, смерть ко второму десятилетию | 1: 280 000 - 1: 50 000 |
MPS IIIB | Синдром Санфилиппо B дефицит NAGLU | 252920 | НАГЛУ | 17q21.2 | N-ацетилглюкозаминидаза | |||
MPS IIIC | Синдром Санфилиппо C | 252930 | HGSNAT | 8p11.21 | Гепаран-α-глюкозаминид N-ацетилтрансфераза | |||
MPS IIID | Синдром Санфилиппо D | 252940 | GNS | 12q14.3 | N-ацетилглюкозамин 6-сульфатаза | |||
MPS IVA | Синдром Моркио А | 253000 | ГАЛЬНЫ | 16q24.3 | Галактоза-6-сульфатсульфатаза | Кератансульфат Хондроитин 6-сульфат | Тяжелая дисплазия скелета, низкий рост, двигательная дисфункция | 1 из 75 000 |
МПС ИВБ | Синдром Моркио B | 253010 | GLB1 | 3p22.3 | β-галактозидаза | Кератансульфат | ||
MPS V | См. Выше MPS IS (синдром Шей). | |||||||
MPS VI | Синдром Марото – Лами Дефицит ARSB | 253200 | ARSB | 5q14.1 | N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза | Дерматансульфат | Тяжелая дисплазия скелета, низкий рост, двигательная дисфункция, кифоз, пороки сердца | |
MPS VII | Синдром Слая, дефицит GUSB | 253220 | GUSB | 7q11.21 | β-глюкуронидаза | Гепарансульфат Дерматансульфат Хондроитин 4,6-сульфат | Гепатомегалия, дисплазия скелета, низкий рост, помутнение роговицы, задержка развития | lt;1: 250 000 |
MPS IX | Синдром Натовича Недостаток гиалуронидазы | 601492 | HYAL1 | 3п21.31 | Гиалуронидаза | Гиалуроновая кислота | Узловатые образования мягких тканей вокруг суставов, эпизоды болезненного опухания опухолей, кратковременная боль, легкие изменения лица, низкий рост, нормальные движения в суставах, нормальный интеллект |
MPS I делится на три подтипа в зависимости от тяжести симптомов. Все три типа являются результатом отсутствия или недостаточного уровня фермента альфа-L-идуронидазы. Дети, рожденные от родителей MPS I, несут дефектный ген.
Хотя исследований для определения частоты МПС I в Соединенных Штатах не проводилось, исследования в Британской Колумбии показывают, что 1 из 100 000 рожденных детей страдает синдромом Херлера. По оценкам, синдром Шейе - один на 500 000 рождений, а синдром Херлера-Шейе - один на 115 000 рождений.
MPS II, синдром Хантера или дефицит идуронатсульфатазы, вызван недостатком фермента идуронатсульфатазы. Синдром Хантера имеет два клинических подтипа и (поскольку он показывает рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой) является единственным из мукополисахаридозов, при котором только мать может передать дефектный ген сыну. Заболеваемость синдромом Хантера оценивается в 1 на 100 000–150 000 новорожденных мальчиков.
MPS III, синдром Санфилиппо, характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами. К ним относятся прогрессирующая деменция, агрессивное поведение, гиперактивность, судороги, некоторая глухота и потеря зрения, а также неспособность спать более нескольких часов за раз. Это расстройство имеет три основных стадии. На первом этапе раннее развитие умственных и двигательных навыков может несколько замедлиться. У больных детей наблюдается заметное снижение обучаемости в возрасте от 2 до 6 лет, за которым следует возможная потеря языковых навыков и потеря слуха частично или полностью. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. На второй стадии синдрома агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут затруднить управление детьми, особенно теми, кто сохраняет нормальную физическую силу. На последней стадии синдрома дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них не могут ходить к 10 годам.
С возрастом становятся заметными утолщение кожи и легкие изменения черт лица, костей и структур скелета. Рост в росте обычно прекращается к 10 годам. Другие проблемы могут включать сужение дыхательных путей в горле, увеличение миндалин и аденоидов, затрудняющее прием пищи или глотание. Рецидивирующие респираторные инфекции - обычное явление.
Существует четыре различных типа синдрома Санфилиппо, каждый из которых вызван изменением другого фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата. Между этими четырьмя типами существует небольшая клиническая разница, но симптомы кажутся наиболее серьезными и, кажется, быстрее прогрессируют у детей с типом А. Средняя продолжительность синдрома Санфилиппо составляет от 8 до 10 лет после появления симптомов. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые живут дольше.
Заболеваемость синдромом Санфилиппо (для всех четырех типов вместе взятых) составляет примерно один случай на 70 000 рождений.
MPS IV, синдром Моркио, по оценкам, встречается у 1 из 700 000 рождений. Два его подтипа являются результатом отсутствия или недостатка ферментов N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (GALNS) (Тип A) или бета-галактозидазы (Тип B), необходимых для разрушения сахарной цепи кератансульфата. Клинические признаки схожи для обоих типов, но проявляются в более легкой форме у Моркио типа B. Начало - в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают компрессию спинномозгового нерва и нервного корешка в результате крайних прогрессирующих изменений скелета, особенно в ребрах и грудной клетке; кондуктивная и / или нейросенсорная потеря слуха и помутнение роговицы. Интеллект в норме, если гидроцефалия не развивается и не лечится.
Физический рост обычно замедляется примерно в возрасте 18 месяцев и полностью прекращается к 8 годам. Скелетные аномалии включают колоколообразную форму груди, уплощение или искривление позвоночника, укорочение длинных костей и дисплазию бедер, колен и лодыжек., и запястья. Кости, которые стабилизируют соединение между головой и шеей, могут быть деформированы (гипоплазия зубовидного отростка); в этих случаях хирургическая процедура, называемая сращением шейных позвонков, может спасти жизнь. Ограниченное дыхание, скованность суставов и сердечные заболевания также распространены. Дети с более тяжелой формой синдрома Моркио могут жить не старше двадцати или тридцати лет.
Дети с МПС VI, синдромом Марото – Лами, обычно имеют нормальное интеллектуальное развитие, но имеют много общих физических симптомов, обнаруженных при синдроме Гурлера. Вызванный дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, синдром Марото-Лами имеет разнообразный спектр тяжелых симптомов. Неврологические осложнения включают помутнение роговицы, глухоту, утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, которая окружает и защищает головной и спинной мозг) и боль, вызванную сдавленными или травмированными нервами и нервными корешками.
Рост вначале нормальный, но внезапно прекращается примерно к 8 годам. К 10 годам у детей развивается укорочение туловища, положение приседа и ограничение подвижности суставов. В более тяжелых случаях у детей также появляется выступающий живот и изгибающийся вперед позвоночник. Скелетные изменения (особенно в области таза) прогрессируют и ограничивают подвижность. У многих детей также есть пупочные или паховые грыжи. Почти все дети страдают сердечными заболеваниями.
Заместительная ферментная терапия была протестирована на пациентах с МПС VI и оказалась успешной в том смысле, что улучшила рост и подвижность суставов. Затем был проведен эксперимент, чтобы увидеть, может ли инъекция недостающего фермента в бедра улучшить диапазон движений и боль.
MPS VII, синдром Слая, одна из наименее распространенных форм мукополисахаридозов, по оценкам, встречается менее чем у одного из 250 000 рождений. Заболевание вызвано дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей самой редкой форме синдром Слая приводит к рождению детей с водянкой плода, при которой в организме задерживается чрезмерное количество жидкости. Выживаемость обычно составляет несколько месяцев или меньше. Большинство детей с синдромом Слая страдают менее серьезно. Неврологические симптомы могут включать легкую или умеренную умственную отсталость к 3 годам, сообщающуюся гидроцефалию, защемление нерва, помутнение роговицы и некоторую потерю периферического и ночного зрения. Другие симптомы включают низкий рост, некоторые неровности скелета, жесткость суставов и ограничение движений, а также пупочные и / или паховые грыжи. У некоторых пациентов в первые годы жизни могут быть повторные приступы пневмонии. Большинство детей с синдромом Слая доживают до подросткового или юношеского возраста.
По состоянию на 2001 год был зарегистрирован только один случай MPS IX ( онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 601492 ). Заболевание возникает из-за дефицита гиалуронидазы. Симптомы включали узелковые образования в мягких тканях, расположенные вокруг суставов, с эпизодами болезненного отека образования и боли, которые стихали спонтанно в течение 3 дней. Рентгенография таза показала множественные образования мягких тканей и некоторую эрозию костей. Другие черты включают умеренные изменения лица, приобретенный низкий рост, как при других расстройствах МПС, а также нормальные движения в суставах и интеллект.
В настоящее время лекарства от этих заболеваний не существует. Медицинская помощь направлена на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Физическая терапия и ежедневные упражнения могут отсрочить проблемы с суставами и улучшить способность двигаться.
Изменения в диете не предотвратят прогрессирование заболевания, но ограничение молока, сахара и молочных продуктов помогло некоторым людям, страдающим чрезмерным выделением слизи.
Операция по удалению миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у людей с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне. Исследования сна позволяют оценить состояние дыхательных путей и возможную потребность в кислороде в ночное время. Некоторым пациентам может потребоваться хирургическое введение эндотрахиальной трубки для облегчения дыхания. Хирургия также может исправить грыжи, помочь вывести излишки спинномозговой жидкости из головного мозга и освободить нервы и нервные корешки, сдавленные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у пациентов со значительным помутнением роговицы.
Заместительная ферментная терапия доказала свою эффективность в уменьшении неневрологических симптомов и боли. В настоящее время BioMarin Pharmaceutical производит ферментно-заместительную терапию для лечения МПС типа I и VI. Альдуразим - это ферментативная заместительная терапия альфа-L-идуронидазы, производимая BioMarin для использования при МПС типа I. В мае 2005 года галсульфаза [Naglazyme®], рекомбинантная ферментная заместительная терапия, также производимая Biomarin, была одобрена для лечения МПС VI (синдром Марато-Лами). В июле 2006 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило синтетическую версию I2S, производимую Shire Pharmaceuticals Group, под названием Elaprase для лечения MPS типа II ( синдром Хантера ). Вестронидаза альфа (Mepsevii) - это рекомбинантная лизосомальная бета-глюкуронидаза человека для лечения MPS VII (синдром Слая), одобренная в США в ноябре 2017 года (Ultragenyx).
Трансплантация костного мозга (BMT) и трансплантация пуповинной крови (UCBT) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридозов. Патологические физические характеристики, за исключением тех, которые влияют на скелет и глаза, могут быть улучшены, но неврологические результаты были разными. BMT и UCBT являются процедурами с высоким риском и обычно выполняются только после тщательного обследования и консультации членов семьи.
Классификация | D |
---|