UGT1A1 |
|
Идентификаторы |
Псевдонимы | UGT1A1, BILIQTL1, GNT1, HUG-BR1, UDPGT, UDPGT 1-1, UGT1, UGT1A, UDP, член семейства глюкуронозилтрансфераз 1 A1 |
Внешние идентификаторы | OMIM : 191740 MGI : 98898 HomoloGene : 128034 GeneCards : UGT1A1 |
|
Расположение гена ( Мышь ) | | Chr. | Хромосома 1 (мышь) | | Группа | 1 D | 1 44,55 см | Начинать | 88 211 959 п.н. | Конец | 88 218 997 п.н. | |
|
Ортологи |
Разновидность | Человек | Мышь |
Entrez | | |
Ансамбль | | |
UniProt | | |
RefSeq (мРНК) | | |
RefSeq (белок) | | |
Расположение (UCSC) | Chr 2: 233,76 - 233,77 Мб | Chr 1: 88.21 - 88.22 Мб |
PubMed поиск | | |
Викиданные |
|
УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1-1 также известный как UGT-1А представляет собой фермент, который у человека кодируется UGT1A1 гена.
UGT-1A - это уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UDP-глюкуронозилтрансфераза, UDPGT), фермент пути глюкуронизации, который превращает небольшие липофильные (жирорастворимые) молекулы, такие как стероиды, билирубин, гормоны и лекарственные препараты, в водорастворимые, экскретируемые метаболиты.
СОДЕРЖАНИЕ
- 1 Джин
- 2 Клиническое значение
- 3 Фармакогенетика
- 4 Интерактивная карта проезда
- 5 См. Также
- 6 Ссылки
- 7 Дальнейшее чтение
- 8 Внешние ссылки
Ген
Ген UGT1A1 является частью сложного локуса, кодирующего несколько UDP-глюкуронозилтрансфераз. Локус включает тринадцать уникальных альтернативных первых экзонов, за которыми следуют четыре общих экзона. Четыре альтернативных первых экзона считаются псевдогенами. Каждый из оставшихся девяти 5'- экзонов может быть сплайсирован с четырьмя общими экзонами, что дает девять белков с разными N-концами и идентичными C-концами. Каждый первый экзон кодирует сайт связывания субстрата и регулируется собственным промотором. Описано более 100 генетических вариантов в гене UGT1A1, некоторые из которых придают повышенную, пониженную или неактивную ферментативную активность. Номенклатура комитет ВСТ составил список этих вариантов, называя каждый с символом *, за которым следует число.
Клиническое значение
Мутации в этом гене вызывают серьезные проблемы с метаболизмом билирубина; каждый синдром может быть вызван одной или несколькими мутациями, поэтому они различаются в основном по симптомам, а не по конкретным мутациям:
- Синдром Гилберта (ГС) может быть вызвана различными генетических изменений, но в кавказской и афро-американского населения, это наиболее часто связано с UGT1A1 * 28 аллеля ( rs8175347 ), A гомозиготными 2- п.н. вставки ( Т ) мутации от ТАТА коробки области промотора из UGT1A1 гена. Этот полиморфизм нарушает правильную транскрипцию гена UGT1A1, что приводит к снижению транскрипционной активности UGT1A1 примерно на 70%; в результате сниженная активность фермента приводит к гипербилирубинемии, характерной для GS. Полиморфизм * 28 встречается с частотой 26-31% у кавказцев и 42-56% афроамериканцев. Около 10-15% этих популяций гомозиготны по аллелю * 28, но только у 5% действительно развивается UGT1A1-ассоциированная гипербилирубинемия, поэтому кажется, что эта мутация сама по себе может быть необходимым, но недостаточным фактором в GS, возможно, действуя в сочетании с другие мутации UGT1A1 для увеличения шансов развития GS. В популяциях жителей азиатских и тихоокеанских островов UGT1A1 * 28 встречается гораздо реже, с частотой примерно 9–16% в популяциях азиатских и 4% жителей островов Тихого океана. В этих популяциях синдром Жильбера чаще возникает из-за миссенс-мутаций в кодирующей области гена, такой как UGT1A1 * 6 ( замена глицина на аргинин в положении 71 (G71R); rs4148323 ). Особый реагирующий на фенобарбитал модуль энхансера NR3 области ( gtPBREM NR3) помогает увеличить выработку фермента UDPGT, что сделало бы концептуально возможным медицинский контроль уровня билирубина, хотя это редко бывает необходимо, особенно у взрослых (обычно уровень общего билирубина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Гилберта варьируется от 1 до 6 мг. / дл).
- Синдром Криглера – Наджара, тип I связан с мутациями, которые приводят к полному отсутствию нормального фермента UGT1A1, что вызывает тяжелую гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина в сыворотке от 20 до 45 мг / дл. Лечение фенобарбиталом не помогает снизить уровень билирубина, потому что оно только увеличивает количество мутировавшего фермента UGT1A1, который все еще не может катализировать глюкуронизацию билирубина, что, с другой стороны, делает лечение фенобарбиталом диагностически значимым.
- Синдром Криглера – Наджара, тип II, связан с другими мутациями, которые приводят к снижению активности мутировавшего фермента UGT1A1, что вызывает гипербилирубинемию с уровнями общего билирубина в сыворотке от 6 до 20 мг / дл. В этом случае лечение фенобарбиталом помогает снизить уровень билирубина более чем на 30%.
- Гипербилирубинемия, наследственная преходящая неонатальная болезнь (также называемая желтухой грудного вскармливания ) связана с мутациями, которые сами по себе не приводят к повышению уровня билирубина у пациенток, но у их детей при грудном вскармливании развивается гипербилирубинемия от легкой до тяжелой, получая стероидные вещества (с молоком). ингибирование глюкуронизации неконъюгированного билирубина, что может привести к желтухе и даже ядерной желтухе.
Фармакогенетика
Генетические вариации в гене UGT1A1 также были связаны с развитием определенных лекарственных препаратов. UGT1A1 * 28 вариант, тот же аллель за многие случаи синдрома Жильбера. UGT1A1 * 28 было связано с повышенным риском нейтропении и диареи у пациентов, получающих химиотерапевтическое лекарственное средство иринотекана из - за недостаточной Выделяют активный метаболит SN-38, который в первую очередь подвергается глюкуронидацию в печени. Пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует на иринотекана этикетке препарата, что пациенты с * 28 / * 28 генотипом получают более низкую начальную дозу препарата. Аллель * 28 также показал связь с повышенным риском развития диареи у пациентов, получающих иринотекан. UGT1A1 * 6 варианта, более распространен в азиатских популяциях, чем * 28 варианта, также показал ассоциацию с развитием иринотекан токсичности. Пациенты, которые являются гетерозиготными или гомозиготными для * 6 аллели могут иметь более высокий риск развития нейтропении и диарей по сравнению с теми, с UGT1A1 * 1 / * 1 генотипа.
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
[[Файл:
[[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]]
| alt = Путь иринотекана править ]] Путь иринотекана править
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Tukey RH, Strassburg CP (2000). «Человеческие UDP-глюкуронозилтрансферазы: метаболизм, экспрессия и болезнь». Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40: 581–616. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.40.1.581. PMID 10836148.
- Кадакол А., Гош СС, Саппал Б.С., Шарма Дж., Чоудхури-младший, Чоудхури Н.Р. (2000). «Генетические поражения билирубин-уридин-дифосфоглюкуронат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), вызывающие синдромы Криглера-Наджара и Гилберта: корреляция генотипа с фенотипом». Гм. Мутат. 16 (4): 297–306. DOI : 10.1002 / 1098-1004 (200010) 16: 4 lt;297:: AID-HUMU2gt; 3.0.CO; 2-Z. PMID 11013440.
- King CD, Rios GR, Green MD, Tephly TR (2001). «УДФ-глюкуронозилтрансферазы». Curr. Drug Metab. 1 (2): 143–61. DOI : 10.2174 / 1389200003339171. PMID 11465080.
- Bosma PJ (2003). «Наследственные нарушения обмена билирубина». J. Hepatol. 38 (1): 107–17. DOI : 10.1016 / S0168-8278 (02) 00359-8. PMID 12480568.
- Innocenti F, Ratain MJ (2003). «Лечение иринотеканом у онкологических больных с полиморфизмом UGT1A1». Онкология (Уиллистон-Парк, штат Нью-Йорк). 17 (5 Suppl 5): 52–5. PMID 12800608.
- Ли В., Локхарт А.С., Ким Р.Б., Ротенберг М.Л. (2005). «Фармакогеномика рака: мощные инструменты в химиотерапии рака и разработке лекарств». Онколог. 10 (2): 104–11. DOI : 10.1634 / теонколог.10-2-104. PMID 15709212.
- Наварро С.Л., Петерсон С., Чен С., Макар К.В., Шварц И., Кинг И.Б., Ли С.С., Ли Л., Кестин М., Лампе Дж. В. (2009). «Кормление крестоцветными овощами изменяет активность UGT1A1: диета и генотип-зависимые изменения сывороточного билирубина в контролируемом исследовании». Рак Пред. Res. 2 (4): 345–52. DOI : 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0178. PMC 2666928. PMID 19336732.
- Барбарино Дж. М., Хайдар CE, Кляйн Т. Э., Альтман РБ (март 2014 г.). «Резюме PharmGKB: очень важная информация о фармакогене для UGT1A1». Pharmacogenet Genomics. 24 (3): 177–83. DOI : 10.1097 / FPC.0000000000000024. PMC 4091838. PMID 24492252.
внешние ссылки
- Биологический портал