Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Klotho представляет собой фермент, который у человека кодируется геном KL . Существует три подсемейства клото: α-клото, β-клото и γ-клото. α-klotho активирует FGF23, а β-klotho активирует FGF19 и FGF21. Если подсемейство не указано, слово «klotho» обычно означает подсемейство α-klotho.
Klotho может существовать в мембраносвязанной форме или (гормональной) растворимой циркулирующей форме. Протеазы может преобразовывать мембраносвязанную форму в циркулирующую форму.
Ген KL кодирует мембранный белок типа I, который относится к β-глюкуронидазам. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (CKF) наблюдается снижение продукции этого белка, и это может быть одним из факторов, лежащих в основе дегенеративных процессов (например, артериосклероза, остеопороза и атрофии кожи), наблюдаемых при CKF.. Кроме того, мутации в этом белке связаны со старением, потерей костной массы и потреблением алкоголя. Трансгенные мыши со сверхэкспрессией Klotho живут дольше, чем мыши дикого типа.
Klotho - это трансмембранный белок, который, помимо других эффектов, обеспечивает некоторый контроль над чувствительностью организма к инсулину и появляется участвовать в старении. Его открытие было задокументировано в 1997 году Макото Куро-о и др. Название гена происходит от слова Klotho или Clotho, одного из Moirai, или Судьбы, в греческой мифологии.
Белок klotho - это новый роман β -глюкуронидаза (номер ЕС 3.2.1.31), способная гидролизовать стероид β-глюкурониды. Генетические варианты в KLOTHO были связаны со старением человека, и было показано, что белок klotho является циркулирующим фактором, обнаруживаемым в сыворотке, который снижается с возрастом.
Связывание определенных фибробластов факторов роста (FGF, а именно, FGF19 и FGF21) к их рецепторам фактора роста фибробластов, стимулируется через их взаимодействия в качестве корецепторов с β-klotho.
α-klotho изменяет клеточный гомеостаз кальция, увеличивая экспрессию и активность TRPV5 (снижая реабсорбцию фосфата в почках) и уменьшая реабсорбцию TRPC6 (уменьшая абсорбцию фосфата). из кишечника). α-klotho увеличивает реабсорбцию кальция в почках, стабилизируя TPRV5.
α-klotho может подавлять окислительный стресс и воспаление, тем самым уменьшая эндотелиальная дисфункция и атеросклероз. Α-klotho в плазме крови увеличивается при аэробных упражнениях, тем самым уменьшая эндотелиальную дисфункцию.
Активация β-klotho белка FGF21 оказывает защитное действие на сердце мышечные клетки. Ожирение характеризуется устойчивостью к FGF21, которая, как считается, вызвана ингибированием β-klotho сигнальным белком воспалительных клеток (цитокином ) некрозом опухоли фактор альфа.
Klotho необходим для созревания олигодендроцитов, целостности миелина и может защищать нейроны от токсических эффектов. Мыши с дефицитом klotho имеют пониженное количество синапсов и когнитивные нарушения, тогда как мыши со сверхэкспрессией klotho обладают улучшенными способностями к обучению и памяти.
Было обнаружено, что снижение экспрессии klotho может быть связано с ДНК гиперметилирование, которое могло быть вызвано сверхэкспрессией DNMT3a. Klotho может быть надежным геном для раннего обнаружения изменений метилирования в тканях полости рта и может использоваться в качестве мишени для терапевтических модификаций рака полости рта на ранних стадиях.
Klotho-дефицитные мыши проявляют синдром, напоминающий ускоренное старение человека, и демонстрируют обширный и ускоренный артериосклероз. Кроме того, они обнаруживают нарушение эндотелий зависимой вазодилатации и нарушение ангиогенеза, что свидетельствует о том, что белок klotho может защищать сердечно-сосудистую систему посредством производимого эндотелием NO производство.
Klotho может играть защитную роль у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Мыши, лишенные фактора роста фибробластов 23 или фермент α-klotho демонстрирует преждевременное старение из-за гиперфосфатемии. Многие из этих симптомов можно облегчить, если скармливать мышам диету с низким содержанием фосфатов.
Хотя подавляющее большинство исследований было основано на отсутствии клото, было продемонстрировано, что чрезмерная экспрессия клото в мыши могут увеличить свою среднюю продолжительность жизни от 19% до 31% по сравнению с нормальными мышами. Кроме того, вариации гена Klotho (SNP Rs9536314) связаны как с продлением жизни, так и с повышением когнитивных функций в человеческих популяциях.
Klotho увеличивает мембранную экспрессию внутреннего выпрямителя АТФ -зависимого калиевый канал РОМК. Клото-дефицитные мыши демонстрируют повышенное производство витамина D, и предполагается, что измененный гомеостаз минеральных ионов является причиной фенотипов, подобных преждевременному старению, поскольку снижение активности витамина D путем ограничения диеты обращает вспять фенотипы, подобные преждевременному старению, и продлевает выживаемость у этих мутантов. Эти результаты предполагают, что фенотипы, похожие на старение, были вызваны связанными с клото нарушениями метаболизма витамина D (гипервитаминозом).
Клото является антагонистом сигнального пути Wnt, и хроническая стимуляция Wnt может приводить к на стволовые клетки истощение и старение.
Биологический портал Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
