Войти
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) блокируют желудочную водородную калиевую АТФазу ( H / K ATPase) и подавляют секрецию кислоты желудочного сока. Эти препараты стали препаратами выбора для лечения связанных с кислотой заболеваний, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) и язвенную болезнь. ИПП также могут связываться с другими типами протонных насосов, такими как те, которые встречаются в раковых клетках, и находят применение для уменьшения оттока кислоты из раковых клеток и снижения устойчивости к химиотерапевтическим препаратам.
К концу 1970-х годов появились доказательства того, что недавно открытый протонный насос (H / K-АТФаза) в секреторная мембрана париетальной клетки была последней стадией секреции кислоты. Литература о скрининге анестетиков привлекла внимание к потенциальному противовирусному соединению пиридилтиоацетамид, которое после дальнейшего изучения указывало на антисекреторное соединение с неизвестными механизмами действия под названием тимопразол. Тимопразол представляет собой пиридилметилсульфинил бензимидазол и привлекает внимание своей простой химической структурой и удивительно высоким уровнем антисекреторной активности.
Оптимизация замещенных бензимидазолов и их антисекреторные эффекты были изучены на недавно открытом протонный насос для получения более высоких значений pKa у пиридина, тем самым облегчая накопление в париетальной клетке и увеличивая скорость опосредованного кислотой превращения в активный медиатор. В результате такой оптимизации на рынок был выпущен первый препарат, ингибирующий протонную помпу, омепразол. Другие ИЦП, такие как лансопразол и пантопразол, пойдут по его стопам, заявив о своей доле на процветающем рынке, после своего собственного курса развития.
Химическая структура тимопразола, основная структура ИПП ИПП может быть разделена на две группы в зависимости от их основной структуры. Хотя все члены имеют замещенную пиридиновую часть, одна группа связана с различными бензимидазолами, тогда как другая связана с замещенным имидазопиридином. Все продаваемые ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол) относятся к группе бензимидазола.
Ингибиторы протонной помпы являются пролекарствами, и их фактическая форма ингибирования несколько противоречива. В кислом растворе сульфеновая кислота выделяется перед реакцией с одним или несколькими цистеинами, доступными с люминарной поверхности фермента, тетрациклического сульфенамида. Это плоская молекула, поэтому любой энантиомер PPI теряет стереоспецифичность при активации.
Эффективность этих препаратов зависит от двух факторов: их мишени, H / K-АТФазы, которая отвечает за последний этап секреции кислоты. ; следовательно, их действие на секрецию кислоты не зависит от стимула секреции кислоты, гистамина, ацетилхолина или других стимуляторов, которые еще предстоит открыть. Кроме того, их механизм действия включает ковалентное связывание активированного лекарственного средства с ферментом, в результате чего продолжительность действия превышает их период полувыведения из плазмы .
Секреция кислоты желудком человека дает среднее значение дневного pH 1,4. Этот очень большой (>10-кратный) градиент H создается желудочной H / K-АТФазой, которая является АТФ-управляемым протонным насосом. Гидролиз одной молекулы АТФ используется для катализирования электронейтрального обмена двух просветных ионов калия на два цитоплазматических протона через желудочную мембрану.
Протонный насос, Н / К-АТФаза, представляет собой α, β-гетеродимерный фермент. каталитическая α-субъединица имеет десять трансмембранных сегментов с кластером внутримембранных карбоновых аминокислот, расположенных в середине трансмембранных сегментов TM4, TM5, TM6 и TM8. Субъединица β имеет один трансмембранный сегмент с N-концом в цитоплазматической области. Внеклеточный домен субъединицы β содержит шесть или семь N-связанных сайтов гликозилирования, которые важны для сборки, созревания и сортировки ферментов.
Перенос ионов осуществляется циклическими конформационными изменениями фермента между его двумя основными реакционными состояниями, E1 и E2. Состояния открытого цитоплазмы E1 и открытого просвета E2 имеют высокое сродство к H и K. Изгнание протона при 160 мМ (pH 0,8) концентрации является результатом движения лизин 791 в сайт связывания иона в конфигурации E2P.
В 1975 году было обнаружено, что тимопразол ингибирует секрецию кислоты независимо от стимула., внеклеточный или внутриклеточный. Исследования тимопразола выявили увеличение щитовидной железы из-за ингибирования поглощения йода, а также атрофии тимуса железа. Поиск в литературе показал, что некоторые замещенные меркаптобензимидазолы не влияли на поглощение йода, а введение таких заместителей в тимопразол приводило к устранению токсических эффектов без снижения антисекреторного эффекта. Производное тимопразола, омепразол, было открыто в 1979 году и было первым из нового класса лекарств, контролирующих секрецию кислоты в желудке, ингибитора протонной помпы (ИПП). Также было произведено добавление 5-метоксизамещения к бензимидазольной части омепразола, что дало соединению гораздо большую стабильность при нейтральном pH. В 1980 году была подана заявка на новый исследуемый препарат (IND), и омепразол был включен в фазу III испытаний на людях в 1982 году. Был введен новый подход к лечению кислотозависимых заболеваний, и было быстро показано, что омепразол клинически превосходит лекарственный препарат. антагонисты гистаминовых H 2 рецепторов, и были запущены в 1988 году как Losec в Европе и в 1990 году как Prilosec в Соединенных Штатах. В 1996 году Losec стал самым продаваемым лекарственным средством в мире, а к 2004 году более 800 миллионов пациентов во всем мире прошли курс лечения этим препаратом. В течение 1980-х около 40 других компаний вошли в сферу ИЦП, но немногие из них достигли успеха на рынке: Takeda с лансопразолом, Byk Gulden (теперь Nycomed ) с пантопразолом и Eisai с рабепразолом, все они были аналогами омепразола.
История открытия пантопразола является хорошим примером поэтапного развития ИПП. Основным направлением модификации тимопразола была бензимидазольная часть его структуры. Добавление трифторметильной группы к бензимидазольному фрагменту привело к ряду очень активных соединений с различной стабильностью в растворе. В целом было обнаружено, что фторзаместители блокируют метаболизм в том месте, где они были присоединены. Позже более сбалансированный фторалкоксизаместитель вместо высоко липофильного и сильно электроноакцепторного трифторметильного заместителя привел к высокоактивным соединениям с предполагаемым более длительным периодом полураспада и более высокой стабильностью раствора.
поняли, что активность каким-то образом связана с нестабильностью в растворе, а затем пришли к выводу, что циклические сульфенамиды, образующиеся в кислых условиях, являются активным компонентом ИПП. Наконец, стало понятно, что кажущиеся незначительными изменения в основной цепи тимопразола ни к чему не приводят, и необходимо сосредоточить внимание на заместителях в основной цепи. Однако необходимая внутримолекулярная перегруппировка бензимидазола в сульфенамид создает серьезные геометрические ограничения. Оптимальными соединениями будут те соединения, которые стабильны при нейтральном pH, но быстро активируются при низком pH.
Четкий дизайн активных ингибиторов все еще был невозможен, потому что в сложной многоступенчатой химии влияние заместителя на каждом этапе каскада может быть разным и, следовательно, непредсказуемым для общей скорости необходимой активации кислоты. Smith Kline и French, которые начали сотрудничество с Byk Gulden в середине 1984 года, оказали большую помощь в определении критериев для дальнейшего развития. С 1985 года целью было идентифицировать соединение с хорошей стабильностью при нейтральном pH, поддерживающее этот более высокий уровень стабильности до pH 5, но быстро активируемое при более низких pH в сочетании с высоким уровнем ингибирования H / K-АТФазы. Из множества уже синтезированных и испытанных соединений, удовлетворяющих этим критериям, наиболее многообещающими кандидатами были пантопразол и его соль, пантопразол натрия.
В 1986 году был синтезирован полуторный гидрат пантопразола натрия, и с 1987 года разработка пантопразола была переключена на натриевая соль, которая более устойчива и лучше сочетается с другими вспомогательными веществами, используемыми в лекарственной форме.
Пантопразол был идентифицирован после почти семи лет исследований и зарегистрирован для клинического использования после следующих семи лет разработки и, наконец, вышел на свой первый рынок в 1994 году в Германии. В ходе исследований пантопразола было синтезировано и оценено более 650 ИПП. В процессе разработки пантопразол получил высокие критерии отбора, особенно в отношении благоприятно низкого потенциала взаимодействия с другими лекарственными средствами. Хорошая растворимость пантопразола и очень высокая стабильность раствора позволили ему стать первым продаваемым ИПП для внутривенного введения пациентам в реанимации.
Омепразол показал индивидуальную вариабельность и, следовательно, значительную ряду пациентов с нарушениями, связанными с кислотой, требовались более высокие или многократные дозы для облегчения симптомов и заживления. В 1987 г. компания Astra начала новую исследовательскую программу для выявления нового аналога омепразола с меньшей вариабельностью у разных пациентов. Только одно соединение оказалось лучше омепразола, и это был (S) - (-) - изомер, эзомепразол, который был разработан в виде соли магния. Эзомепразол магния (торговая марка Nexium) получил первое одобрение в 2000 году и обеспечил более выраженное ингибирование секреции кислоты и меньшую вариабельность между пациентами по сравнению с омепразолом. В 2004 году Nexium уже использовался для лечения более 200 миллионов пациентов.
Ингибитор протонной помпы омепразол Омепразол был первым ИПП на рынке в 1988 году. Это рацемат 1: 1 с основной структурой тимопразола, но замещенный двумя метоксильными и двумя метильными группами. Одна из метоксигрупп находится в положении 6 бензоимидазола, а другая - в положении 4 пиридина, а метильные группы находятся в положениях 3 и 5 пиридина. Омепразол выпускается в виде таблеток, капсул, жевательных таблеток, порошка для пероральных суспензий и порошка для внутривенных инъекций..
Ингибитор протонной помпы лансопразол Лансопразол был вторым из препаратов ИПП, появившихся на рынке, запущенный в Европе в 1991 году и в США в 1995 году. Он не имеет заместителей в бензимидазоле, но имеет два заместителя в пиридине, метильную группу в положении 3 и трифторэтоксигруппу в положении 4. Препарат имеет соотношение 1: 1 рацемат энантиомеров декслансопразола и леволансопразола. Он выпускается в виде капсул и таблеток, устойчивых к желудочно-кишечному тракту, а также жевательных таблеток.
Ингибитор протонной помпы пантопразол Пантопразол был третьим PPI и был представлен на немецкий рынок в 1994 году. Он имеет дифторалкоксигруппу в бензимидазольной части и две метоксигруппы в положении 3 и 4 в пиридине. Пантопразол был впервые получен в апреле 1985 года небольшой группой химиков, занимающихся расширением масштабов. Это диметоксизамещенный пиридин, связанный с фторалкоксизамещенным бензимидазолом. Пантопразол натрия выпускается в виде таблеток с гастрорезистентностью или замедленным высвобождением, а также в виде лиофилизированного порошка для внутривенного применения.
Ингибитор протонной помпы рабепразол Рабепразол представляет собой новое соединение бензимидазола на рынке, с 1999 года в США. Он похож на лансопразол тем, что не имеет заместителей в его бензимидазольной части и метильной группы в сайте 3 пиридина, единственное отличие состоит в замещении метоксипропокси в сайте 4 вместо трифторэтоксигруппы в лансопразоле. Рабепразол продается как натриевая соль рабепразола. Он доступен в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием.
Ингибитор протонной помпы эзомепразол В 2001 году эзомепразол был запущен в США, как продолжение патента на омепразолы. Эзомепразол является (S) - (-) - энантиомером омепразола и обеспечивает более высокую биодоступность и улучшенную эффективность с точки зрения контроля кислоты в желудке по сравнению с (R) - (+) -энантиомер омепразола. Теоретически при использовании чистого эзомепразола влияние на протонную помпу будет одинаковым у всех пациентов, что устраняет «эффект слабого метаболизма» рацемата омепразола. Он доступен в виде капсул или таблеток с отсроченным высвобождением, а также в виде эзомепразола натрия для внутривенных инъекций / инфузий. Препараты эзомепразола для перорального применения имеют энтеросолюбильную оболочку из-за быстрого разложения препарата в кислой среде желудка. Это достигается за счет изготовления капсул с использованием многоэлементной системы гранул. Хотя (S) - (-) - изомер более эффективен для людей, (R) - (+) - изомер более эффективен при тестировании на крысах, в то время как энантиомеры одинаково эффективны у собак. 269>Декслансопразол (фирменные наименования: Kapidex, Dexilant)
Ингибитор протонной помпы декслансопразол
Декслансопразол был запущен как продолжение лансопразола в 2009 году. Декслансопразол является (R) - (+) - энантиомером лансопразол, продаваемый как Дексилант. После перорального приема рацемического лансопразола циркулирующий препарат на 80% состоит из декслансопразола. Более того, оба энантиомера одинаково действуют на протонный насос. Следовательно, главное преимущество Дексиланта не в том, что это энантиочистое вещество. Преимущество заключается в фармацевтической рецептуре лекарственного средства, которая основана на технологии двойного высвобождения, при этом первое быстрое высвобождение дает пиковую концентрацию в плазме крови примерно через один час после применения, а второе замедленное высвобождение дает еще один пик. примерно четыре часа спустя.
Ингибитор протонной помпы тенатопразол Тенатопразол (TU-199), имидазопиридин ингибитор протонной помпы, представляет собой новое соединение который был разработан как новое химическое соединение с существенно увеличенным периодом полувыведения из плазмы (7 часов), но в остальном имеет такую же активность, что и другие ИПП.
Различие в структурной основе тенатопразола по сравнению с бензимидазольными ИПП, представляет собой их имидазо [4,5-b] пиридиновый фрагмент, который снижает скорость метаболизма, обеспечивая более длительное время пребывания в плазме, но также снижает pKa конденсированного имидазола N по сравнению с существующими ИПП. Тенатопразол имеет те же заместители, что и омепразол, метоксигруппы в положении 6 имидазопиридина и в положении 4 пиридиновой части, а также две метильные группы в положениях 3 и 5 пиридина.
Биодоступность тенатопразола для (S) - (-) - натриевой соли гидрата тенатопразола в два раза выше, чем у собак в свободной форме. Такая повышенная биодоступность обусловлена различиями в кристаллической структуре и гидрофобной природе двух форм, и поэтому с большей вероятностью он будет продаваться как чистый (S) - (-) - энантиомер.
Дисульфидное связывание ингибитора происходит в просветном секторе H / K-АТФазы, где 2 моль ингибитора связывается на 1 моль активного центра H / K-АТФазы. Все PPI реагируют с цистеином 813 в петле между TM5 и TM6 на H / K-АТФазе, фиксируя фермент в конфигурации E2. Омепразол реагирует с цистеином 813 и 892. Рабепразол связывается с цистеином 813, а также с 892 и 321. Лансопразол реагирует с цистеином 813 и цистеином 321, тогда как пантопразол и тенатопразол реагируют с цистеином 813 и 822. Реакция с цистеином 822>довольно специальное свойство ковалентно ингибируемого фермента, а именно необратимость к восстанавливающим агентам. Вероятной первой стадией является связывание пролекарства, протонированного на пиридине соединения, с цистеином 813. Затем добавляется второй протон с транспортом кислоты с помощью H / K-АТФазы, и соединение активируется. Последние данные позволяют предположить, что гидратированная сульфеновая кислота является реактивным веществом, образующимся непосредственно из монопротонированного бензимидазола, связанного на поверхности насоса.
Даже при употреблении пищи стимулирует секрецию кислоты, а секреция кислоты активирует ИПП, ИПП не могут подавлять все насосы. Ингибируется около 70% ферментов помпы, поскольку ИПП имеют короткий период полураспада и не все ферменты помпы активируются. Для достижения устойчивого ингибирования секреции кислоты требуется около 3 дней, поскольку соблюдается баланс между ковалентным ингибированием активных насосов, последующей стимуляцией неактивных насосов после того, как лекарство было выведено из крови, и синтезом de novo новых насосов.
Хотя препараты омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол имеют общую структуру и механизм действия, каждый из них несколько отличается по своей клинической фармакологии. Разные пиридиновые и бензимидазольные заместители приводят к небольшим, но потенциально значительным разным физическим и химическим свойствам. Прямое сравнение пантопразола натрия с другими антисекреторными препаратами показало, что он был значительно более эффективен, чем антагонисты H 2 -рецепторов, и либо эквивалентен, либо лучше, чем другие клинически используемые ИПП. В другом исследовании говорится, что рабепразол активируется в более широком диапазоне pH, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, и превращается в сульфенамидную форму быстрее, чем любой из этих трех препаратов. Большинство пероральных препаратов ИПП имеют энтеросолюбильную оболочку из-за быстрого разложения лекарств в кислой среде желудка. Например, омепразол нестабилен в кислоте с периодом полураспада 2 мин при pH 1-3, но значительно более стабилен при pH 7 (период полураспада около 20 часов). Кислотное защитное покрытие предотвращает преобразование в активное начало в просвете желудка, которое затем вступает в реакцию с любой доступной сульфгидрильной группой в пище и не проникает в просвет секреторного канала
Биодоступность ИПП при пероральном введении в приоритете; 77% для пантопразола, 80–90% для лансопразола и 89% для эзомепразола. Все ИПП, за исключением тенатопразола, быстро метаболизируются в печени ферментами CYP, в основном CYP2C19 и CYP3A4. ИПП чувствительны к ферментам CYP и имеют разные фармакокинетические профили. Исследования, сравнивающие эффективность ИПП, показывают, что эзомепразол и тенатопразол обладают более сильным подавлением кислотности с более длительным периодом внутрижелудочного pH (pH>4).
Исследования влияния тенатопразола на секрецию кислоты на моделях животных in vivo, такие как крысы с перевязкой привратника и крысы с острым свищом желудка, продемонстрировали в 2-4 раза более сильную ингибирующую активность по сравнению с омепразолом. Более сильная ингибирующая активность была также показана на нескольких моделях индуцированных поражений желудка. У здоровых людей азиатского происхождения и европеоидной расы период полувыведения тенатопразола в семь раз больше, чем у существующих ингибиторов H / K-АТФазы. Таким образом, предполагается, что более длительный период полувыведения приводит к более длительному ингибированию секреции желудочной кислоты, особенно в ночное время. Установлена сильная взаимосвязь между степенью и продолжительностью ингибирования кислоты желудочного сока, измеренной путем мониторинга 24-часового внутрижелудочного рН в фармакодинамических исследованиях, и сообщаемой скоростью заживления и облегчения симптомов. Клиническое исследование показало, что продолжительность кислотного прорыва в ночное время была значительно короче для 40 мг тенатопразола, чем для 40 мг эзомепразола, и был сделан вывод о том, что тенатопразол был значительно более сильным, чем эзомепразол в ночное время. Хотя терапевтическая значимость этого фармакологического преимущества заслуживает дальнейшего изучения.
ИПП успешно использовались в схемах тройной терапии с кларитромицином и амоксициллином для эрадикация Helicobacter pylori без существенной разницы между разными схемами на основе ИПП.
Общая структура ингибиторов протонной помпы. Звездочка указывает стереоцентр. Точки обозначают неподеленную пару | Соединение | Заместители | Форма | Связывание цистеина | pKa | Первое одобрение | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| X | R | R | R | R | pKa a1 | pKa a1 | год | |||
| Омепразол | CH | OCH 3 | CH3 | CH3 | CH3 | Рацемическая смесь | 813 и 892 | 4,06 | 0,79 | 1989 в США |
| Эзомепразол | CH | OCH 3 | CH3 | CH3 | CH3 | (S) - (-) - энантиомер омепразола | 813 и 892 | 4,06 | 0,79 | 2001 в США |
| Лансопразол | CH | H | CH3 | CH2CF3 | H | Рацемическая смесь | 813 и 321 | 3,83 | 0,62 | 1991 в Европе |
| Декслансопразол | CH | H | CH3 | CH2CF3 | H | (R) - (+) - энантиомер лансопразола | 813 и 321 | 3,83 | 0,62 | 2009 в США |
| Пантопразол | CH | OCHF 2 | OCH 3 | CH3 | H | Рацемическая смесь | 813 и 822 | 3,83 | 0,11 | 1994 в Германии |
| Рабепразол | CH | H | CH3 | (CH 2)3OCH 3 | H | Рацемическая смесь | 813, 892 и 321 | 4,53 | 0,62 | 1999 в США |
| Тенатопразол | N | OCH 3 | CH3 | CH3 | CH3 | Рацемическая смесь | 813 и 822 | 4,04 | –0,12 | — |
SCH28080 - прототип P-CAB Несмотря на то, что ИПП произвели революцию в лечении ГЭРБ, существует все еще есть возможности для улучшения скорости начала подавления кислотности, а также для способа действия, который не зависит от кислой среды, а также для лучшего ингибирования протонного насоса. Таким образом, в последние годы разрабатывается новый класс ИПП, калий-конкурентных блокаторов кислоты (P-CAB) или антагонистов кислотной помпы (APA), которые, скорее всего, будут следующим поколением лекарств, подавляющих активность желудка. Эти новые агенты могут обратимым и конкурентным образом ингибировать заключительную стадию секреции кислоты желудочного сока в отношении связывания K с H / K-АТФазой париетальных клеток желудка. То есть они блокируют действие H / K-АТФазы, связываясь с сайтом K-канала или рядом с ним. Поскольку связывание является конкурентным и обратимым, эти агенты обладают потенциалом для достижения более быстрого ингибирования секреции кислоты и большей продолжительности действия по сравнению с ИПП, что приводит к более быстрому облегчению симптомов и заживлению. Соединение SCH28080 на основе имидазопиридина было прототипом этого класса и оказалось гепатотоксичным. Новые агенты, которые в настоящее время находятся в разработке, включают и ревапразан, в отношении которого последний прошел клинические испытания. Остаются исследования, чтобы определить, могут ли эти или другие родственные соединения стать полезными. В июне 2006 года Yuhan получил одобрение корейского FDA на использование ревапразана (торговая марка Revanex) для лечения гастрита. Вонопразан продается в Японии.
