Фосфоглицератдегидрогеназа

В энзимологии, D-3-фосфоглицератдегидрогеназа (PHGDH) (EC 1.1.1.95 ) представляет собой фермент, который главным образом катализирует химические реакции

3-фосфо-D-глицерат + NAD $\rightleftharpoons \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; rightleftharpoons\}$3-фосфонооксипируват + NADH + H

2-гидроксиглутарат + NAD $\rightleftharpoons \; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; rightleftharpoons\}$2-оксоглутарат + NADH + H

Таким образом, в первом случае два субстрата этого фермента представляют собой 3-фосфо-D-глицерат и НАД, тогда как его 3 продуктами являются 3-фосфогидроксипируват, НАДН и Н ; во втором случае двумя субстратами этого фермента являются 2-гидроксиглутарат и NAD, тогда как его тремя продуктами являются 2-оксоглутарат, NADH и H.

. Этот фермент относится к семейство оксидоредуктаз, в частности тех, которые действуют на группу CH-OH донора с НАД или НАДФ в качестве акцептора.

Наиболее широко изученные варианты PHGDH происходят из E. coli и M. tuberculosis геномы. У человека этот фермент кодируется геном PHGDH .

• 1 Функция
• 2 Механизм и регуляция
• 3 Структура
• 4 Развитие
• 5 Актуальность заболевания
• 6 Ссылки
• 7 Дополнительная литература
• 8 Внешние ссылки

3-фосфоглицератдегидрогеназа катализирует превращение 3-фосфоглицерата в 3-фосфогидроксипируват, что является обязательным этапом в фосфорилированном пути биосинтеза L-серина. Он также важен в синтезе цистеина и глицина, которые лежат дальше по течению. Этот путь представляет собой единственный способ синтеза серина в большинстве организмов, за исключением растений, которые уникально обладают множеством синтетических путей. Тем не менее, предполагается, что фосфорилированный путь, в котором участвует PHGDH, играет важную роль в синтезе серина, который используется в онтогенетической передаче сигналов растений.

Из-за роли серина и глицина как нейротрофических факторов в В развивающемся головном мозге PHGDH имеет высокую экспрессию в глиальных и астроцитных клетках во время нервного развития.

3- фосфоглицератдегидрогеназа действует через механизм индуцированной подгонки, чтобы катализировать перенос гидрида от субстрата к НАД +, необходимому кофактору. В активной конформации активный центр фермента имеет несколько катионных остатков, которые, вероятно, стабилизируют переходное состояние реакции между отрицательно заряженным субстратом и NAD. Расположение таково, что альфа-углерод субстрата и C4 никотинамидного кольца находятся в непосредственной близости, что облегчает перенос гидрида, продуцирующий NADH и окисленный субстрат.

PHGDH аллостерически регулируется его последующим продуктом, L-серином. Это ингибирование обратной связи понятно, учитывая, что 3-фосфоглицерат является промежуточным звеном в гликолитическом пути. Учитывая, что PHGDH представляет собой коммитируемую стадию продукции серина в клетке, поток через этот путь должен тщательно контролироваться.

Связывание L-серина демонстрирует кооперативное поведение. Мутанты, которые снижают эту кооперативность, также увеличивают чувствительность к аллостерическому ингибированию серина, предполагая разделение химических механизмов, которые приводят к кооперативности аллостерического связывания и ингибированию активного сайта. Механизм ингибирования относится к типу Vmax, что указывает на то, что серин влияет на скорость реакции, а не на аффинность связывания активного сайта.

Хотя аллостерические эффекты L-серина обычно являются предметом регуляторных исследований, было отмечено, что в некоторых вариантах фермента 3-фосфоглицератдегидрогеназа ингибируется в отдельном положительно заряженном аллостерическом сайте высокими концентрациями собственного субстрата.

3-фосфоглицератдегидрогеназа является тетрамером, состоящий из четырех идентичных асимметричных субъединиц. В любой момент только максимум две соседние субъединицы представляют каталитически активный сайт; два других вынуждены перейти в неактивное состояние. Это приводит к активности половины сайтов в отношении как активных, так и аллостерических сайтов, что означает, что только два сайта активных субъединиц должны быть связаны для по существу максимального эффекта в отношении катализа и ингибирования соответственно. Есть некоторые свидетельства того, что дальнейшее ингибирование происходит при связывании третьей и четвертой молекул серина, но оно относительно минимально.

Субъединицы PHGDH E. coli имеют три отдельных домена, тогда как субъединицы M. tuberculosis есть четыре. Отмечено, что человеческий фермент больше похож на фермент M. tuberculosis, включая сайт ингибирования аллостерического субстрата. В частности, были предложены три основных типа PHGDH: Тип I, II и III. Тип III имеет два различных домена, лишен обоих аллостерических сайтов и обнаружен у различных одноклеточных организмов. Тип II имеет сайты связывания серина и включает хорошо изученный PHGDH E. coli. Тип I обладает сайтами аллостерического связывания как серина, так и субстрата и включает M. tuberculosis и PHGDH млекопитающих.

Считается, что регуляция каталитической активности является результатом движения жестких доменов вокруг гибких «петель». Когда субстрат связывается с открытым активным центром, шарнир поворачивается и закрывает щель. Таким образом, аллостерическое ингибирование, вероятно, работает, блокируя шарнир в состоянии, при котором образуется открытая щель активного сайта.

Вариант M. tuberculosis также демонстрирует необычный двойной pH оптимум для каталитической активности.

3-фосфоглицератдегидрогеназа обладает менее чем 20% гомология с другими НАД-зависимыми оксидоредуктазами и обнаруживает значительные различия между видами. По-видимому, существует консервативность в остатках специфических связывающих доменов, но все же есть некоторые различия в положительно заряженных остатках активного сайта между вариантами. Например, ферменты PHGDH типа III можно разделить на два подкласса, в которых ключевой остаток гистидина заменяется остатком лизина.

Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в 3-фосфоглицератдегидрогеназе вызывают синдром Неу-Лаксова и дефицит фосфоглицератдегидрогеназы. Помимо значительного сокращения продолжительности жизни, дефицит PHGDH, как известно, вызывает врожденную микроцефалию, психомоторную отсталость и трудноизлечимые судороги как у людей, так и у крыс, предположительно из-за существенных передача сигналов в нервной системе, с которой тесно связаны серин, глицин и другие расположенные ниже молекулы. Лечение обычно включает пероральный прием серина и глицина, и было показано, что его наиболее эффективно начинать внутриутробно через пероральный прием матерью.

Мутации, которые приводят к увеличению активности PHGDH, также связаны с повышенным риском онкогенеза., включая некоторые рак груди. Это открытие предполагает, что пути, обеспечивающие выход углерода из гликолиза, могут быть полезны для быстрого роста клеток.

Сообщалось, что PHGDH также может катализировать превращение альфа-кетоглутарата в 2-гидроксиглутаровая кислота в некоторых вариантах. Таким образом, предполагается, что мутация в ферменте способствует 2-гидроксиглутаровой ацидурии у людей, хотя есть споры о том, является ли этот катализ общим для PHGDH человека.

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O43175 (D-3-фосфоглицератдегидрогеназа) в PDBe-KB.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте