Войти
Онковирус - это вирус, который может вызывать рак. Этот термин возник в результате исследований остро трансформирующих ретровирусов в 1950–60-х годах, когда термин «онкорнавирусы» использовался для обозначения их вирусного происхождения РНК. После удаления букв «РНК» он теперь относится к любому вирусу с геномом ДНК или РНК, вызывающим рак, и является синонимом «вируса опухоли » или «вируса рака». Подавляющее большинство вирусов человека и животных не вызывают рака, вероятно, из-за длительной совместной эволюции вируса и его хозяина. Онковирусы сыграли важную роль не только в эпидемиологии, но и в исследованиях механизмов контроля клеточного цикла, таких как белок ретинобластомы.
Всемирная организация здравоохранения Международное агентство по изучению рака оценило, что в 2002 году инфекция вызвала 17,8% случаев рака у человека, из которых 11,9% были вызваны одним из семи вирусов. Исследование, проведенное в 2020 году с 2658 образцами от 38 различных типов рака, показало, что 16% были связаны с вирусом. Эти виды рака можно легко предотвратить с помощью вакцинации (например, вакцины против папилломавируса ), диагностирования с помощью простых анализов крови и лечения менее токсичными противовирусными соединениями.
Обычно опухолевые вирусы вызывают незначительное заболевание или не вызывают никакого заболевания после заражения у их хозяев или вызывают не- неопластические заболевания, такие как острый гепатит, вызванный вирусом гепатита B или мононуклеоз для вируса Эпштейна – Барра. У меньшинства людей (или животных) после заражения развивается рак. Это усложнило попытки определить, вызывает ли данный вирус рак. Хорошо известные постулаты Коха, конструкции XIX века, разработанные Робертом Кохом для установления вероятности того, что Bacillus anthracis вызовет сибирскую язву, неприменимы к вирусным заболеваниям. Во-первых, это связано с тем, что вирусы не могут быть действительно изолированы в чистой культуре - даже строгие методы изоляции не могут исключить необнаруженные контаминирующие вирусы с аналогичными характеристиками плотности, и вирусы необходимо выращивать на клетках. Во-вторых, бессимптомное инфицирование и носительство вируса является нормой для большинства опухолевых вирусов, что нарушает третий принцип Коха. Релман и Фредерикс описали трудности применения постулатов Коха к вирусным раковым заболеваниям. Наконец, ограничение хозяина для вирусов человека делает неэтичным экспериментальную передачу подозреваемого вируса рака. Другие меры, такие как А. Критерии Б. Хилла более актуальны для вирусологии рака, но также имеют некоторые ограничения при определении причинной связи.
Опухолевые вирусы бывают разных форм: вирусы с ДНК геномом, такие как аденовирус, и вирусы с геномом РНК, подобно вирусу гепатита C (HCV), может вызывать рак, как и ретровирусы, имеющие геномы как ДНК, так и РНК (Т-лимфотропный вирус человека и вирус гепатита B, который обычно реплицируется как смешанный двухцепочечный и одноцепочечный ДНК-вирус, но также имеет ретровирусный компонент репликации). Во многих случаях опухолевые вирусы вызывают рак не у их естественных хозяев, а только у тупиковых видов. Например, аденовирусы не вызывают рак у людей, а вызывают простуду, конъюнктивит и другие острые заболевания. Они становятся канцерогенными только при заражении определенными видами грызунов, такими как сирийские хомяки. Некоторые вирусы являются канцерогенными, когда они заражают клетку, и сохраняются в виде кольцевых эписом или плазмид, реплицирующихся отдельно от ДНК клетки-хозяина (вирус Эпштейна-Барра и вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши ). Другие вирусы являются канцерогенными только тогда, когда они интегрируются в геном клетки-хозяина в результате биологической аварии, например полиомавирусы и папилломавирусы.
Прямой онкогенный вирусный механизм включает либо встраивание дополнительных вирусных онкогенных генов в клетку-хозяин, либо усиление уже существующих онкогенных генов (протоонкогенов ) в геноме. Например, было показано, что vFLIP и vCyclin косвенно влияют на сигнальный путь TGF-β, индуцируя кластер mir17-92 онкогенного хозяина. Непрямая вирусная онкогенность связана с хроническим неспецифическим воспалением, возникающим на протяжении десятилетий инфицирования, как в случае рака печени, вызванного ВГС. Эти два механизма различаются по своей биологии и эпидемиологии: прямые опухолевые вирусы должны иметь по крайней мере одну копию вируса в каждой опухолевой клетке, экспрессирующей по крайней мере один белок или РНК, которые вызывают превращение клетки в раковую. Поскольку в этих опухолях экспрессируются антигены чужеродного вируса , люди с ослабленным иммунитетом, например больные СПИДом или пациенты после трансплантации, подвергаются более высокому риску развития этих типов рака. С другой стороны, вирусы хронической непрямой опухоли могут быть потеряны (по крайней мере, теоретически) из зрелой опухоли, которая накопила достаточное количество мутаций и условий роста (гиперплазия) из-за хронического воспаления вирусной инфекции. В этом последнем случае, это спорно, но, по крайней мере, теоретически возможно, что вирус непрямой опухоли может подвергнуться «молниеносный» и поэтому вирус был бы потерян из клинический диагностированной опухоли. С практической точки зрения, это редкость, если и происходит.
Барух Блумберг впервые физически изолированы и охарактеризованы Гепатит B, за который он получил Нобелевскую премию 1976 года в Медицина или физиология. Теория, согласно которой рак может быть вызван вирусом, началась с экспериментов Олуфа Банга и Вильгельма Эллермана в 1908 году. которые впервые показали, что птичий эритробластоз (форма куриного лейкоза) может передаваться через бесклеточные экстракты. Впоследствии это было подтверждено для солидных опухолей у кур в 1910-1911 гг. Пейтоном Роусом и для жидкого рака у мышей Шарлоттой Френд.
. К началу 1950-х годов было известно, что вирусы могут удалять и включать гены и генетический материал в клетки. Было высказано предположение, что такие типы вирусов могут вызывать рак, вводя новые гены в геном. Генетический анализ мышей, инфицированных вирусом друга, подтвердил, что интеграция ретровируса может нарушить гены-супрессоры опухоли, вызывая рак. Впоследствии были обнаружены и идентифицированы многие вирусные онкогены, вызывающие рак.
Пентамер главного капсидного белка L1, вирус папилломы человека 11 Основными вирусами, связанными с раком человека, являются вирус папилломы человека, вирус гепатита B и гепатита C, вирус Эпштейна – Барра, Т-лимфотропный вирус человека, вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (KSHV) и полиомавирус клеток Меркеля. Экспериментальные и эпидемиологические данные указывают на причинную роль вирусов, и они, по-видимому, являются вторым по значимости фактором риска развития рака у людей, превышающим его только при употреблении табака. Типы вирусно-индуцированных опухолей можно разделить на два: остро трансформирующиеся и медленно трансформирующиеся. В остро трансформирующихся вирусах вирусные частицы несут ген, который кодирует сверхактивный онкоген, называемый вирусным онкогеном (v-onc), и инфицированная клетка трансформируется, как только v-onc экспрессируется. Напротив, в медленно трансформирующиеся вирусы геном вируса вставляется, особенно потому, что вставка вирусного генома является обязательной частью ретровирусов, рядом с протоонкогеном в геноме хозяина. Вирусный промотор или другие элементы регуляции транскрипции, в свою очередь, вызывают сверхэкспрессию этого протоонкогена, что, в свою очередь, вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Поскольку вставка вирусного генома не специфична для протоонкогенов и вероятность вставки рядом с этим протоонкогеном мала, медленно трансформирующиеся вирусы имеют очень долгую латентность опухоли по сравнению с остро трансформирующимися вирусами, которые уже несут вирусный онкоген.
Вирусы гепатита, включая гепатит B и гепатит C, могут вызывать хроническую вирусную инфекцию, которая приводит к раку печени в 0,47% случаев гепатита. Пациентов группы В в год (особенно в Азии, в меньшей степени в Северной Америке) и у 1,4% носителей гепатита С в год. Цирроз печени, вызванный хроническим вирусным гепатитом или алкоголизмом, связан с развитием рака печени, а сочетание цирроза и вирусного гепатита представляет самый высокий риск развития рака печени. Во всем мире рак печени является одним из наиболее распространенных и самых смертоносных видов рака из-за огромного бремени передачи и заболевания вирусным гепатитом.
Благодаря достижениям в исследованиях рака были созданы вакцины, предназначенные для предотвращения рака. Вакцина против гепатита B является первой вакциной, которая была создана для предотвращения рака (гепатоцеллюлярная карцинома ) путем предотвращения инфицирования вирусом, вызывающим заболевание. В 2006 г. США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило вакцину от вируса папилломы человека, получившую название Гардасил. Вакцина защищает от четырех типов ВПЧ, которые вместе вызывают 70% случаев рака шейки матки и 90% остроконечных кондилом. В марте 2007 г. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) США официально рекомендовали вакцинацию женщинам в возрасте 11–12 лет и указали, что женщины в возрасте от 9 до 26 лет также являются кандидатами на вакцинацию.
ДНК онковирусов обычно поражает два семейства белков-супрессоров: опухолевые белки p53 и белки ретинобластомы (Rb). Для вирусов эволюционно выгодно инактивировать p53, потому что p53 может запускать остановку клеточного цикла или апоптоз в инфицированных клетках, когда вирус пытается реплицировать свою ДНК. Точно так же белки Rb регулируют многие важные клеточные функции, включая, но не ограничиваясь этим, важную контрольную точку клеточного цикла, что делает их мишенью для вирусов, пытающихся нарушить нормальную функцию клетки.
Хотя было обнаружено несколько ДНК-онковирусов, три из них были обнаружены. широко изучены. Аденовирусы могут вызывать опухоли на моделях грызунов, но не вызывают рака у людей; однако они использовались в качестве средств доставки в генной терапии для лечения таких заболеваний, как муковисцидоз и рак. обезьяний вирус 40 (SV40), полиомавирус, может вызывать опухоли на моделях грызунов, но не является онкогенным для человека. Это явление было одним из основных противоречий в области онкогенеза в 20-м веке, потому что около 100 миллионов человек были случайно инфицированы SV40 через вакцины против полиомиелита. Было показано, что вирус папилломы человека -16 (HPV-16) приводит к раку шейки матки и другим видам рака, включая рак головы и шеи. Эти три вируса имеют параллельные механизмы действия, образуя архетип ДНК онковирусов. Все три из этих ДНК-онковирусов способны интегрировать свою ДНК в клетку-хозяин и использовать ее для ее транскрипции и трансформации клеток, минуя контрольную точку G1 / S клеточного цикла.
ДНК онковирусов трансформирует инфицированные клетки путем интеграции их ДНК в геном клетки-хозяина. Считается, что ДНК вставляется во время транскрипции или репликации, когда две отожженные нити разделяются. Это событие относительно редкое и обычно непредсказуемо; похоже, что не существует детерминированного предиктора места интеграции. После интеграции клеточный цикл хозяина теряет регуляцию со стороны Rb и p53, и клетка начинает клонирование с образованием опухоли.
Rb и p53 регулируют переход между G1 и S-фазой, останавливая клеточный цикл перед репликацией ДНК до тех пор, пока вводы контрольных точек, такие как восстановление повреждений ДНК, завершены. p53 регулирует ген p21, который продуцирует белок, который связывается с комплексом Cyclin D-Cdk4 / 6. Это предотвращает фосфорилирование Rb и предотвращает переход клетки в S-фазу. У млекопитающих, когда Rb активен (не фосфорилирован), он ингибирует семейство факторов транскрипции E2F, которые регулируют комплекс циклин E - Cdk2, который ингибирует Rb, формируя петлю положительной обратной связи, сохраняя ячейку в G1, пока вход не пересечет порог. Чтобы преждевременно перевести клетку в фазу S, вирусы должны инактивировать p53, который играет центральную роль в контрольной точке G1 / S, а также Rb, который, хотя и находится ниже него, обычно остается активным благодаря петле положительной обратной связи.
Вирусы используют различные методы инактивации p53. Белок аденовируса E1B (55K) предотвращает регулирование генов p53 путем связывания с сайтом на p53, который связывается с геномом. В SV40 аналогом является большой Т-антиген (LT); LT также связывается с несколькими другими клеточными белками, такими как p107 и p130, на тех же остатках. LT связывается со связывающим доменом p53 на ДНК (а не на белке), опять же препятствуя правильной регуляции генов p53. Вместо этого ВПЧ разрушает р53: белок Е6 ВПЧ связывается с клеточным белком, называемым белком, связанным с Е6 (E6-AP, также известным как UBE3A ), образуя комплекс, который вызывает быстрое и специфическое убиквитинирование из p53.
Rb инактивируется (тем самым позволяя беспрепятственно прогрессировать G1 / S-переходу) разными, но аналогичными вирусными онкобелками. Ранняя область 1A аденовируса (E1A) представляет собой онкопротеин, который связывается с Rb и может стимулировать транскрипцию и трансформировать клетки. SV40 использует тот же белок для инактивации Rb, LT, для инактивации p53. ВПЧ содержит белок E7, который может связываться с Rb примерно таким же образом. Rb может быть инактивирован фосфорилированием, связыванием с вирусным онкопротеином или мутациями - мутации, препятствующие связыванию онкопротеинов, также связаны с раком.
ДНК-онковирусы обычно вызывают рак путем инактивация p53 и Rb, тем самым позволяя нерегулируемое деление клеток и создавая опухоли. Может быть много разных механизмов, которые развивались отдельно; в дополнение к описанным выше, например, вирус гепатита B (вирус РНК) инактивирует p53, изолируя его в цитоплазме.
SV40 хорошо изучен и не вызывает рака у людей, но недавно открытый аналог под названием полиомавирус клеток Меркеля был связан с карциномой из клеток Меркеля, формой рака кожи. Считается, что свойство связывания Rb одинаково для двух вирусов.
В 1960-х годах считалось, что процесс репликации РНК-вируса быть похожим на другие одноцепочечные РНК. Репликация одноцепочечной РНК включает РНК-зависимый синтез РНК, что означает, что ферменты, кодирующие вирус, будут образовывать частичную двухцепочечную РНК. Это мнение оказалось неверным, поскольку в клетке ретровируса не было обнаружено двухцепочечной РНК. В 1964 году Ховард Темин выдвинул гипотезу провируса, но вскоре после этого была обнаружена обратная транскрипция в геноме ретровируса.
Все ретровирусы имеют три основных кодирующих домена; кляп, pol и env. В области gag вируса поддерживается синтез внутренних белков вириона, которые составляют белки матрикса, капсида и нуклеокапсида. В pol хранится информация для ферментов обратной транскрипции и интеграции. В env он происходит с поверхности и трансмембранно для белка оболочки вируса. Есть четвертый кодирующий домен, который меньше, но существует во всех ретровирусах. Pol - это домен, кодирующий протеазу вириона.
Ретровирус начинает свой путь в клетку-хозяин, прикрепляя поверхностный гликопротеин к рецептору плазматической мембраны клетки. Попадая внутрь клетки, ретровирус проходит обратную транскрипцию в цитоплазме и генерирует двухцепочечную ДНК-копию генома РНК. Обратная транскрипция также дает идентичные структуры, известные как длинные концевые повторы (LTR). Длинные концевые повторы находятся на концах цепей ДНК и регулируют экспрессию вирусных генов. Затем вирусная ДНК транслоцируется в ядро, где одна нить ретровирусного генома помещается в хромосомную ДНК с помощью вириона. На этом этапе ретровирус называют провирусом. Попав в хромосомную ДНК, провирус транскрибируется клеточной РНК-полимеразой II. Транскрипция приводит к сплайсингу и полноразмерной мРНК и полноразмерной дочерней РНК вириона. Белок вириона и дочерняя РНК собираются в цитоплазме и покидают клетку, тогда как другие копии отправляют транслированные вирусные сообщения в цитоплазму.
Не все онковирусы являются ДНК-вирусами. Некоторые РНК-вирусы также были связаны, например, вирус гепатита C, а также некоторые ретровирусы, например, человеческий Т-лимфотропный вирус (HTLV-1) и Вирус саркомы Рауса (RSV).
| Вирус | Процент раковых заболеваний | Связанные типы рака |
|---|---|---|
| Вирус гепатита B (HBV) | Гепатокарцинома | |
| Гепатит Вирус C (HCV) | HCV - известный канцероген, вызывающий гепатокарциному | |
| Т-лимфотропный вирус человека (HTLV) | 0,03 | Т-клетки взрослого лейкемия |
| Вирусы папилломы человека (HPV) | 5.2 | Типы 16 и 18 связаны с раком шейки матки, ануса, половой член, вульва / влагалище и рак ротоглотки. Согласно статистическим данным США, женщины больше страдают от рака, связанного с ВПЧ (83%), чем мужчины (74%). |
| Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (HHV-8) | 0,9 | саркома Капоши, мультицентрическая болезнь Кастлмана и первичная выпотная лимфома |
| полиомавирус из клеток Меркеля (MCV) | NA | карцинома из клеток Меркеля |
| Эпштейна-Барра вирус (EBV) | NA | лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь, карцинома носоглотки и подтип рак желудка. |
Расчетный процент новых случаев рака, связанных с вирусом, во всем мире в 2002 году. NA указывает на отсутствие данных. Связь других вирусов с раком человека постоянно исследуется.
