Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Коселуго |
| Другие названия | AZD6244, ARRY-142886 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a620030 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | По мес. uth |
| Класс препарата | Ингибитор протеинкиназы |
| Код ATC |
|
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| лиганд PDB | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.169.311  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C17H15BrClFN 4O3 |
| Молярная масса | 457,68 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Селуметиниб (МНН ), продаваемый под торговой маркой Коселуго, представляет собой лекарство для лечения детей, двухлетний срок действия возраст и старше, с нейрофиброматозом I типа (NF1), генетическим заболеванием нервной системы, вызывающим рост опухолей на нервах. Его принимают внутрь два раза в день натощак.
Общие побочные эффекты: рвота, сыпь, боль в животе, диарея, тошнота, сухость кожи, усталость, мышечно-скелетная боль (боль в теле, затрагивающая кости, мышцы, связки, сухожилия и нервы), лихорадка, угревая сыпь (угри), стоматит (воспаление рта и губ), головная боль, паронихия (инфекция кожи вокруг ногтя на пальце или пальце ноги) и кожный зуд (зуд).
Ген BRAF является частью пути MAPK / ERK, цепи белков в клетках, которая передает входные данные от факторов роста. Активирующие мутации в гене BRAF, в первую очередь V600E (это означает, что аминокислота валин в положении 600 заменена на глутаминовую кислоту ), связаны с более низкими показателями выживаемости у пациентов с папиллярный рак щитовидной железы. Другой тип мутации, который приводит к чрезмерной активации этого пути, происходит в гене KRAS и обнаруживается в NSCLC. Возможность снижения активности пути MAPK / ERK заключается в блокировании фермента киназы MAPK (MEK), расположенного непосредственно после BRAF, с помощью лекарственного средства селуметиниб. В частности, селуметиниб блокирует подтипы MEK1 и MEK2 этого фермента.
Селуметиниб также может вызывать серьезные побочные эффекты, включая сердечная недостаточность (проявляется уменьшением фракции выброса или когда мышца левого желудочка сердца не работает так хорошо, как в норме) и глаз токсичность (острая и хроническое повреждение глаза), включая окклюзию вены сетчатки, отслоение пигментного эпителия сетчатки и нарушение зрения. Перед началом приема селуметиниба и через регулярные промежутки времени во время лечения следует проводить кардиологические и офтальмологические оценки. Селуметиниб также может вызывать повышение креатининфосфокиназы (КФК). КФК - это фермент, содержащийся в сердце, головном мозге и скелетных мышцах. Когда мышечная ткань повреждена, CPK попадает в кровь человека. Повышение уровня КФК у одного, получающего селуметиниб, должно вызывать необходимость оценки рабдомиолиза (разрушение скелетных мышц из-за прямого или непрямого мышечного повреждения). Селуметиниб следует отменить, уменьшить дозу или окончательно отменить в зависимости от тяжести побочных реакций. Кроме того, селуметиниб содержит витамин E, и пользователи подвергаются повышенному риску кровотечения, если их ежедневное потребление витамина E превышает рекомендуемые или безопасные пределы.
На основании Согласно результатам исследований на животных, селуметиниб может нанести вред новорожденному при введении беременной женщине. FDA рекомендует медицинским работникам сообщать женщинам репродуктивного возраста и мужчинам с партнерами-женщинами о репродуктивном потенциале использовать эффективную контрацепцию во время лечения селуметинибом и в течение одной недели после приема последней дозы.
Лечение нейрофибром у пациентов с нейрофиброматозом.
Помимо рака щитовидной железы, мутации, активирующие BRAF, распространены в меланоме (до 59%), колоректальном раке (5–22%), серозный рак яичников (до 30%) и несколько других типов опухолей.
Также было показано, что селуметиниб подавляет рост GNAQ мутированные линии клеток увеальной меланомы. Кроме того, предварительные результаты показывают, что лечение пациентов с увеальной меланомой селуметинибом может привести к уменьшению размера опухоли в результате длительного ингибирования фосфорилирования ERK фосфорилирования..
Мутации KRAS появляются в 20-30% случаев НМРЛ и около 40% случаев колоректального рака.
Клинические испытания фазы II селуметиниба при НМРЛ были завершены в сентябре 2011 г.; один, посвященный раку с мутациями BRAF, продолжается по состоянию на июнь 2012 года.
В июле 2015 года селуметиниб не прошел испытание фазы III, проверяющее, значительно ли продлевает выживаемость пациентов препарат в исследовании меланомы берут начало в глазу. В испытании с участием 152 пациентов комбинация селуметиниба и дакарбазина не улучшила выживаемость без прогрессирования по сравнению с одним только старым препаратом.
По состоянию на март 2016 г. были зарегистрированы другие исследования фазы III для рака щитовидной железы и KRAS-положительный НМРЛ. Комбинация селуметиниба с химиотерапией улучшила среднюю выживаемость без прогрессирования заболевания}}в испытании 510 пациентов с распространенным KRAS-мутантным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) всего в течение одного месяца, что было статистически не значимым.
В ноябре 2018 г. исследователи, работавшие с тканью полипа носа in vitro, продемонстрировали синергетический эффект подавления экспрессии p-MEK1 и p- ERK1 при введении с эритромицин.
Селуметиниб был открыт Array BioPharma, и на него была выдана лицензия AstraZeneca. Он был исследован для лечения различных типов рака, таких как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и рак щитовидной железы.
. В апреле 2020 года селуметиниб был одобрен в США. для лечения детей с нейрофиброматозом 1 типа (NF1). Селуметиниб одобрен специально для детей с симптоматическими неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), которые представляют собой опухоли, затрагивающие нервные оболочки (покрывающие нервные волокна) и могут расти в любом месте тела, включая лицо, конечности, области вокруг позвоночника и глубокие слои тела. в теле, где они могут повлиять на органы. Селуметиниб является ингибитором киназы, что означает, что он действует, блокируя ключевой фермент, что помогает остановить рост опухолевых клеток.
NF1 - редкое прогрессирующее заболевание, вызванное мутацией или дефектом в конкретном гене.. NF1 обычно диагностируется в раннем детстве и, по оценкам, встречается у одного из 3000 младенцев. Он характеризуется изменением цвета кожи (пигментации), неврологическими и скелетными нарушениями и риском развития доброкачественных и злокачественных опухолей на протяжении всей жизни. От 30% до 50% детей, рожденных с NF1, развивают одну или несколько ПП.
Селуметиниб - первый препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США для лечения этой изнурительной, прогрессирующее и часто обезображивающее редкое заболевание, которое обычно начинается в раннем возрасте.
FDA одобрило селуметиниб на основании клинического исследования (NCT01362803), проведенного Национальным институтом рака среди детей с NF1 и неоперабельным PN (определяемым как PN это не может быть полностью удалено без риска серьезных заболеваний у субъекта). Результаты оценки эффективности были получены от 50 субъектов, которые получили рекомендованную дозу и в ходе испытания прошли обычную оценку изменений размера опухоли и связанных с ней заболеваний. Субъекты получали селуметиниб в дозе 25 мг / м2 перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока у них не возникли неприемлемые побочные реакции. В клиническом испытании измеряли общую скорость ответа (ЧОО), определяемую как процент субъектов с полным ответом и тех, у кого наблюдалось более чем 20% -ное уменьшение объема PN на МРТ, что было подтверждено на последующей МРТ в течение 3-6 месяцев. ЧОО составила 66%, и у всех субъектов был частичный ответ, что означает, что ни у одного из субъектов не было полного исчезновения опухоли. Из этих субъектов у 82% ответ длился 12 месяцев или дольше. Испытание проводилось в четырех центрах в США.
Другие клинические исходы для субъектов во время лечения селуметинибом, включая изменения в связанном с ПП обезображивании, симптомах и функциональных нарушениях. Хотя размеры выборки субъектов, оцениваемых по каждой патологии, связанной с ПП (например, уродство, боль, проблемы с силой и подвижностью, сжатие дыхательных путей, нарушение зрения и дисфункция мочевого пузыря или кишечника), были небольшими, по всей видимости, наблюдалась тенденция к улучшению ПП. связанные симптомы или функциональный дефицит во время лечения.
FDA предоставило заявке на присвоение селуметинибу приоритетного рассмотрения, прорывной терапии и орфанных препаратов. Ему было присвоено звание редкого педиатрического заболевания для лечения педиатрического NF1, а также ваучер на приоритетное рассмотрение редкого педиатрического заболевания. FDA предоставило AstraZeneca Pharmaceuticals LP разрешение на использование Коселуго.
