Войти
| Семейство предшественников микроРНК mir-19 | |
|---|---|
 Предсказанная вторичная структура и последовательность сохранение идентификаторов mir-19 | |
| Symbol | mir-19 |
| Rfam | RF00245 |
| miRBase | MI0000073 |
| семейство miRBase | MIPF0000011 |
| Прочие данные | |
| РНК тип | Ген ; miRNA |
| Domain(s) | Eukaryota |
| GO | 0035195 0035068 |
| SO | 0001244 |
| PDB структуры | PDBe |
Имеется 89 известных последовательностей сегодня в семействе микроРНК 19 (miR-19), но оно быстро изменится. Они встречаются у большого числа видов позвоночных. Предшественник микроРНК miR-19 представляет собой небольшую некодирующую РНК молекулу, которая регулирует экспрессию гена. В геноме человека и мыши есть три копии этой микроРНК, которые процессируются из нескольких предсказанных предшественников шпилек :
MiR-19 теперь предсказано или экспериментально подтверждено (MIPF0000011 ). В этом случае зрелая последовательность вырезается из 3'-плеча предшественника шпильки.
МикроРНК повсеместно встречаются у высших эукариот и демонстрируют различные паттерны экспрессии в определенных типах клеток. MiR-19 был идентифицирован у разнообразных позвоночных животных, включая зеленый анол (Anolis carolinensis), приматов (гориллы, человек,...), крупный рогатый скот (Bos taurus), собака (Canis familis), китайский хомяк (Cricetulus griseus), данио (Danio rerio), лошадь (Equus caballus), Takifugu rubripes, Tetraodon nigroviridis, цыпленок (Gallus gallus), серый короткохвостый опоссум (Monodelphis domestica), утконос (Ornithorhynchus anatinus), японская медака (Oryzias latipes), африканская когтистая лягушка (Xenopus laevis), тасманский дьявол (Sarcophilus harrisii), свинья (Sus scrofa) и зебровый зяблик (Taeniopygia guttata). У некоторых из этих видов непосредственно измерялось присутствие микроРНК miR-19, у других видов гены были идентифицированы с последовательностями, которые, как предполагается, кодируют miR-19.
MiR- 17-92 кластер был идентифицирован для кодирования 6 одиночных зрелых миРНК (, [1], miR-19, miR-92,), содержащих первую онкогенную миРНК.
МикроРНК семейства miR-19 может быть экспрессирована из:
Наконец, они обладают тканеспецифической экспрессией miRNA. Эти микроРНК рассматриваются как онкогены, которые улучшают пролиферацию, ингибируют апоптоз и индуцируют опухолевый ангиогенез.. Эти miRNA зависят от контекста и играют разные роли в зависимости от того, где они находятся.
Эктопическая экспрессия miR-19 подавляет экспрессию CYLD, тогда как лечение ингибитором miR-19 вызывает Экспрессия белка CYLD и снижение экспрессии NF-kB в нижестоящем сигнальном пути. Таким образом, miR-19, CYLD и NF-kB образуют регуляторную прямую петлю, которая обеспечивает новые ключи к устойчивой активации NF-kB в Т-клетках острой лимфобластной лейкоз.. MiR-19 достаточно для индукции Т-клеточного лимфобластного лейкоза, активируя Notch1 и ускоряя заболевание. Его мишенями являются:
MiR-19b координирует путь PI3K, воздействующий на выживаемость клеток в лимфоцитах, способствующих лейкемогенезу.
Этот путь активируется за счет потери PTEN и может способствовать снижению чувствительности к химиотерапии и (в T-ALL ) может влиять на эффективность терапевтической гамма-секретазы ингибиторы.
Баранискин и др. исследования показывают, что уровни miR-21, miR-19 и miR-92a в спинномозговой жидкости (CSF) кажутся хорошими биомаркерами для диагностики первичной лимфомы центральной нервной системы (PCNSL). Они также демонстрируют, что миРНК в плазме находятся в устойчивой форме к внутренней активности РНКазы, и что активность РНКазы в спинномозговой жидкости низкая.
MiR-19 был идентифицирован как ключ, ответственный за онкогенную активность, снижающий экспрессию гена-супрессора опухоли PTEN и активирующий путь AKT / mTOR. Этот кластер может быть важным регулятором рака и старения.. Mu and al. продемонстрировали, что экспрессия эндогенной miR-17-92 необходима для подавления апоптоза в Myc -зависимых B- клеточных лимфомах. Более конкретно, miR-19a и miR-19b необходимы и достаточны для повторения онкогенных свойств всего кластера. Используя алгоритмы прогнозирования, они обнаружили мишени miR-19 для функций выживания:
В ответе клетки на стресс наиболее важным является посттранскрипционный контроль экспрессии важного гена для выживаемость клеток и апоптоз. MiR-19 регулирует экспрессию гомолога B Ras (RhoB) в кератиноцитах после воздействия ультрафиолетовым (УФ) излучением. Это явление требует связывания человеческого антигена R (HuR) с мРНК 3'-нетранслируемой области rhoB. В этом случае HuR положительно влияет на действие miRNA. Взаимодействие между HuR и miR-19 с rhoB теряется при УФ-обработке. Здесь miR-19, связанный с RhoB, действует как протектор против апоптоза кератиноцитов. Длина 52- нуклеотидной -последовательности rhoB 3'-UTR, охватывающая основания 818-870, содержащая miR-19 и сайт связывания HuR, была достаточна для УФ-регуляции. Это событие зависит от ультрафиолета!
В одном исследовании с участием пациентов с множественной миеломой было выявлено избирательное повышение уровня miR-32 и кластер miR-17-92. Было показано, что MiR-19a и miR-19b подавляют экспрессию SOCS-1 (специфический ген, который ингибирует передачу сигналов роста IL-6 ). Следовательно, miR-17-92 с miR-21 подавляет апоптоз и способствует выживанию клеток.
В этом случае кластер miR-17-92 способствует ретинобластома из-за потери членов семьи Rb. Для развития сетчатки мыши необходима сверхэкспрессия miR-17-92 с делецией Rb и p107, но часто возникали ретинобластомы и метастазы в мозг.. Здесь онкогенная функция кластера не опосредована по оси miR-19 / PTEN в направлении подавления апоптоза, как в моделях лимфомы или лейкемии. MiR-17-92 увеличивает пролиферативную способность Rb / p107-дефицитных клеток сетчатки.. Более того, делеция членов семейства Rb привела к компенсаторному усилению регуляции циклин-зависимой киназы ингибитор p21Cip1.. Наконец, избыточная экспрессия кластера противодействовала усилению регуляции p21Cip1, способствовала пролиферации и стимулировала образование ретинобластомы.
Ученые обнаружили, что потеря функции кластера miR-17-92 вызывается у более мелких эмбрионов и постнатальной гибелью. Специфическая роль этого кластера в развитии сердца и легких остается неясной, но наблюдения, описанные выше, показывают, что эти miRNA обычно высоко экспрессируются в эмбриональном легком и уменьшаются по мере созревания. Более того, трансгенная экспрессия этих miRNAs, специфически в эпителии легких, приводит к серьезным дефектам развития с повышенной пролиферацией и ингибированием дифференцировки эпителиальных клеток.. Кроме того, гемопоэз мыши, происходящий в отсутствие miR-17-92, приводит к изолированному дефекту в развитии В-клеток.
Кластер miR-17-92, содержащий Семейство miR-19 miRNA также участвует в контроле функций эндотелиальных клеток и неоваскуляризации. Кластер miRNA (miR-17, miR-19 и) увеличивается во время индукции дифференцировки эндотелиальных клеток в эмбриональных стволовых клетках (проверено на мышах) или индуцирует плюрипотентность стволовые клетки. Несмотря на то, что этот кластер регулирует целостность сосудов и ангиогенез, ни один из членов не оказывает значительного влияния на эндотелиальную дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток.
Было показано, что 3'-UTR гена ATXN1 содержит 3 сайта-мишени для miR-19, и эта микроРНК демонстрирует умеренное подавление регуляции репортерных генов, содержащий 3 'UTR ATXN1. Более того, он напрямую связывается с ATXN1 3´UTR для подавления трансляции ATXN1. ATXN1 также регулируется miR-101, а miR-130.
MiR-19 регулирует экспрессию тканевого фактора при посттранскрипционный уровень в клетках рака груди, обеспечивая молекулярную основу для избирательной экспрессии гена тканевого фактора. Благодаря биоинформатическому анализу, ученые предсказали сайты связывания микроРНК- для miR-19, miR-20 и miR-106b в транскрипте 3'-UTR тканевого фактора. Эксперименты подтвердили, что он отрицательно регулирует экспрессию гена в клетках MCF-7, а сверхэкспрессия miR-19 подавляет экспрессию тканевого фактора в MDA-MB-231 клетки (линии клеток рака груди человека). Основное действие miR-19, по-видимому, ингибирует трансляцию белка гена тканевого фактора в менее инвазивных клетках рака груди.
MiR- 19 также участвует в воспалительных ответах , усиливая или подавляя экспрессию провоспалительных медиаторов. Он положительно регулирует передачу сигналов Toll-подобного рецептора с делецией Dicer1 и истощением миРНК. MiR-19b является важным действующим лицом в этом явлении, положительно регулируя активность NF-kB. Истощение миРНК ингибирует продукцию цитокинов NF-kB. Это указывает на то, что miRNA контролирует репрессоры передачи сигналов NF-kB благодаря своему облегчению. На некоторые важные регуляторы передачи сигналов NF-kB (такие как A20 (Tnfaip3), Cyld и Cézanne (Otud7b) ) нацеливаются miR-17-92 кластер.. Более того, mir-19 нацелен на некоторых членов комплекса редактирования Tnfaip3-ubiquitin (Tnfaip3 / Itch / Tnip1 / Rnf11 ). MiR-19 принимает непосредственное участие в модуляции экспрессии нескольких негативных регуляторов передачи сигналов NF-kB, что указывает на важную роль Rnf11 в эффекте miR-19b на передачу сигналов NF-kB.. Наконец, miR-19b усугубляет клетки, имеющие решающее значение активация воспаления при ревматоидном артрите.
