Гамма-секретаза

редактировать
Гамма-секретаза
5a63.png Комплекс гамма-секретазы с никастрином (красный), пресенилином -1 (оранжевый), PEN-2 (синий) и APH-1 (зеленый); просветная мембрана показана красным цветом, а цитоплазматическая мембрана - синим. Структура решена с помощью криоэлектронной микроскопии.
Идентификаторы
SymbolГамма-секретаза
Pfam PF05450
InterPro IPR008710
суперсемейство OPM 244
белок OPM 5fn5
Мембранома 155

Гамма-секретаза представляет собой мультисубъединичный комплекс протеазы, который сам является интегральным мембранным белком, который расщепляет один -проходить трансмембранные белки по остаткам в трансмембранном домене. Протеазы этого типа известны как внутримембранные протеазы. Наиболее известным субстратом гамма-секретазы является белок-предшественник амилоида, большой интегральный мембранный белок, который при расщеплении как гамма-, так и бета-секретазой дает короткие 37-43 аминокислота пептид, называемый бета-амилоид, аномально сложенная фибриллярная форма которого является основным компонентом амилоидных бляшек, обнаруженных в головном мозге больных болезнью Альцгеймера. Гамма-секретаза также имеет решающее значение в связанном процессинге нескольких других интегральных мембранных белков типа I, таких как Notch, ErbB4, E-кадгерин, N -кадгерин, эфрин-B2 или CD44.

Содержание

  • 1 Субъединицы и сборка
  • 2 Клеточный трафик
  • 3 Функция
  • 4 См. также
  • 5 Ссылки

Субъединицы и сборка

Комплекс гамма-секретазы состоит из четырех отдельных белков: PSEN1 (пресенилин-1), никастрин, APH-1 (дефект переднего глотки 1) и PEN-2 (усилитель пресенилина 2). Недавние данные свидетельствуют о том, что пятый белок, известный как CD147, является несущественным регулятором комплекса, отсутствие которого увеличивает активность. Пресенилин, аспартилпротеаза, представляет собой каталитическую субъединицу; Мутации в гене пресенилина оказались основным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера и модулируют активность иммунных клеток. У человека две формы пресенилина и две формы APH-1 были идентифицированы в геноме ; один из гомологов APH также может быть экспрессирован в двух изоформах посредством альтернативного сплайсинга, что приводит по крайней мере к шести различным возможным комплексам гамма-секретазы, которые могут обладать тканевой или клеточной специфичностью.

Белки в комплексе гамма-секретазы сильно модифицируются посредством протеолиза во время сборки и созревания комплекса; Необходимая стадия активации заключается в автокаталитическом расщеплении пресенилина на N- и C-концевые фрагменты. Основная роль никастрина заключается в поддержании стабильности собранного комплекса и регулировании внутриклеточного перемещения белков. PEN-2 связывается с комплексом посредством связывания трансмембранного домена пресенилина и, среди других возможных ролей, помогает стабилизировать комплекс после того, как протеолиз пресенилина сгенерировал активированный N-конец и C-конец фрагменты. APH-1, который необходим для протеолитической активности, связывается с комплексом посредством консервативного альфа-спирали взаимодействия мотива и помогает в инициации сборки преждевременных компонентов.

Недавние исследования показали, что взаимодействие комплекса гамма-секретазы с белком, активирующим гамма-секретазу, облегчает гамма-расщепление белка-предшественника амилоида на β-амилоид.

Транспортировка клеток

Считается, что комплекс гамма-секретазы собирается и созревает посредством протеолиза в раннем эндоплазматическом ретикулуме. Комплексы затем транспортируются в поздний ER, где они взаимодействуют и расщепляют свои субстратные белки. Также наблюдались комплексы гамма-секретазы, локализованные в митохондриях, где они могут играть роль в стимулировании апоптоза.

Функция

Гамма-секретаза - это внутренняя протеаза, которая расщепляется внутри мембранный домен его субстратных белков, включая белок-предшественник амилоида (APP) и Notch. Распознавание субстрата происходит через связывание эктодомена никастрина с N-концом мишени, которое затем передается через плохо изученный процесс между двумя фрагментами пресенилина в воду -содержащий активный сайт, где расположен каталитический аспартатный остаток. Активный центр должен содержать воду для проведения гидролиза в гидрофобной среде внутри клеточной мембраны, хотя не совсем понятно, как вода и протонный обмен осуществляется, и пока нет структуры рентгеновской кристаллографии гамма-секретазы. Реконструкции с низким разрешением с помощью электронной микроскопии позволили визуализировать предполагаемые внутренние поры размером около 2 нанометров. В 2014 г. трехмерная структура интактного комплекса гамма-секретазы человека была определена с помощью криоэлектронной микроскопии анализа отдельных частиц с разрешением 4,5 ангстрем, а в 2015 году - криоанализа с атомным разрешением (3,4 ангстрем). Сообщалось о структуре ЕМ.

Комплекс гамма-секретазы необычен среди протеаз тем, что он имеет «неаккуратный» сайт расщепления на С-концевом сайте в поколении бета-амилоида ; гамма-секретаза может расщеплять APP в любом из множества сайтов с образованием пептида переменной длины, чаще всего длиной от 39 до 42 аминокислот, причем Aβ40 является наиболее распространенной изоформой, а Aβ42 наиболее восприимчивым к конформационным изменениям, что приводит к амилоид фибриллогенез. Определенные мутации в АРР и обоих типах пресенилина человека связаны с повышенной продукцией Aβ42 и ранней генетической формой семейной болезни Альцгеймера. Хотя более ранние данные предполагают, что разные формы комплекса гамма-секретазы могут по-разному отвечать за образование разных изоформ бета-амилоида, текущие данные показывают, что C-конец бета-амилоида продуцируется серией расщеплений одного остатка одним и тем же комплексом гамма-секретазы.. Более ранние сайты расщепления производят пептиды длиной 46 (дзета-расщепление) и 49 (эпсилон-расщепление).

См. Также

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-21 11:20:54
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте