Войти
| Болезнь Фабри | |
|---|---|
| Другие названия | Болезнь Фабри, Андерсон– Болезнь Фабри, диффузная ангиокератома, дефицит альфа-галактозидазы A |
 | |
| Альфа-галактозидаза - дефицит белка при болезни Фабри | |
| Произношение | |
| Специальность | Эндокринология, кардиология, нефрология, дерматология |
| Осложнения | Сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма |
| Обычное начало | Детство |
| Причины | Генетика |
| Метод диагностики | Анализ активности ферментов, генетическое тестирование |
| Дифференциальный диагноз | Гипертрофическая кардиомиопатия |
| Лечение | Замещение ферментов |
Болезнь Фабри, также известная как болезнь Андерсона – Фабри, является редким генетическим заболеванием, которое может поражать многие части тела, включая почки, сердце и кожу. Болезнь Фабри относится к группе состояний, известных как лизосомные болезни накопления. генетическая мутация, вызывающая болезнь Фабри, нарушает функцию фермента, который обрабатывает биомолекулы, известные как сфинголипиды, что приводит к образованию этих веществ. в стенках кровеносных сосудов и других органов. Он унаследован X-связанным способом.
Болезнь Фабри иногда диагностируется с помощью анализа крови, который измеряет активность пораженного фермента, называемого альфа-галактозидаза, но генетическое тестирование является также иногда используется, особенно у женщин.
Лечение болезни Фабри варьируется в зависимости от органов, пораженных заболеванием, и основная причина может быть устранена путем замены фермента, которого не хватает.
Первые описания состояния были сделаны одновременно дерматологом Йоханнесом Фабри и хирургом Уильямом Андерсоном в 1898 году.
Двусторонний завитушечный узор кремовых линий на роговице у человека с болезнью Фабри 
Ангиокератома, частое кожное проявление болезни Фабри Симптомы обычно впервые проявляются в раннем детстве и могут быть очень трудными для понимания; Редкость болезни Фабри для многих врачей иногда приводит к неправильной диагностике. Количество и тяжесть проявлений заболевания обычно увеличивается с возрастом.
Боль всего тела или локализованная боль в конечностях (известная как акропарестезия ) или желудочно-кишечная (GI) тракт часто встречается у пациентов с болезнью Фабри. Со временем эта боль может усилиться. Считается, что эта акропарестезия связана с повреждением периферических нервных волокон, передающих боль. Боль в желудочно-кишечном тракте, вероятно, вызвана накоплением липидов в небольших сосудах желудочно-кишечного тракта, что затрудняет кровоток и вызывает боль.
Осложнения почек - частые и серьезные последствия болезнь; хроническая болезнь почек и почечная недостаточность могут ухудшаться в течение всей жизни. Присутствие белка в моче (вызывающего пенистую мочу) часто является первым признаком поражения почек. Терминальная стадия почечной недостаточности у людей с болезнью Фабри обычно возникает на третьем десятилетии жизни и является частой причиной смерти от этого заболевания.
Болезнь Фабри может влиять на сердце несколькими способами. Накопление сфинголипидов в клетках сердечной мышцы вызывает аномальное утолщение сердечной мышцы или гипертрофию. Эта гипертрофия может привести к тому, что сердечная мышца станет ненормально жесткой и не сможет расслабиться, что приведет к рестриктивной кардиомиопатии, вызывающей одышку.
Болезнь Фабри также может повлиять на то, как сердце проводит электрические импульсы, вызывая как аномально медленные сердечные ритмы, такие как полная блокада сердца, так и аномально учащенные сердечные ритмы, такие как желудочковая тахикардия. Эти аномальные сердечные ритмы могут вызывать затемнение, сердцебиение или даже внезапную сердечную смерть.
. Сфинголипиды также могут накапливаться в сердечных клапанах, утолщая клапаны и влияя на путь они открываются и закрываются. В тяжелом случае это может вызвать протекание клапанов (регургитацию ) или ограничить прямой ток крови (стеноз ). аортальный и митральный клапаны поражаются чаще, чем клапаны в правой части сердца.
Ангиокератомы (крошечные, безболезненные папулы, которые могут появиться на любом участке тела, но преобладают на бедрах, вокруг пупка, ягодиц, нижней части живота и паха).
Ангидроз (отсутствие потоотделения).) является обычным симптомом и реже гипергидроз (повышенное потоотделение).
Кроме того, у пациентов могут проявляться симптомы болезни Рейно с невропатией (в частности, жгучая боль в конечностях).
Может присутствовать поражение глаз, проявляющееся вертициллятами роговицы (также известная как вихревая кератопатия), то есть помутнение роговицы. Кератопатия может быть признаком бессимптомных пациентов, и ее следует дифференцировать от других причин вихревой кератопатии (например, отложения лекарства в роговице). Это помутнение не влияет на зрение.
Другие глазные изменения могут включать сосудистые аномалии конъюнктивы и сетчатки, а также переднюю / заднюю спицеподобную катаракту. Визуальное уменьшение от этих проявлений встречается редко.
Усталость, невропатия (в частности, жгучая боль в конечностях, покраснение рук и ног), цереброваскулярные эффекты, приводящие к повышенному риску инсульта - ранние инсульты, в основном вертебробазилярная система шум в ушах (звон в ушах), головокружение, тошнота, неспособность набрать вес, химический дисбаланс и диарея - другие распространенные симптомы.
Болезнь Фабри вызывается последовательностью ДНК (геном), которая не функционирует должным образом. Человек, унаследовавший этот ген, не имеет достаточного количества функционирующего фермента, известного как альфа-галактозидаза A. Недостаток альфа-галактозидазы приводит к болезни Фабри. Дефицит альфа-галактозидазы A (a-GAL A, кодируемый GLA ) из-за мутации вызывает гликолипид, известный как глоботриаозилцерамид (сокращенно Gb3, GL- 3 или церамид тригексозид) для накопления в кровеносных сосудах, других тканях и органах. Это накопление приводит к нарушению их собственных функций.
Мутации ДНК, вызывающие заболевание, имеют Х-сцепленный рецессивный характер с неполной пенетрантностью у гетерозиготных женщин. Заболевание поражает гемизиготных мужчин (т.е. всех мужчин), а также гомозиготных и во многих случаях гетерозиготных женщин. В то время как у мужчин обычно наблюдаются тяжелые симптомы, у женщин они могут быть от бессимптомно до тяжелых. Новое исследование показывает, что многие женщины страдают от тяжелых симптомов, от ранней катаракты или инсульта до гипертрофии сердечных заболеваний левого желудочка и почечной недостаточности. Считается, что эта вариабельность связана с паттернами инактивации X во время эмбрионального развития самок.
Болезнь Фабри - это наследственное нарушение лизосомной накопления, которое вызванный дефицитом альфа-галактозидазы A. Этот дефицит фермента является результатом накопления гликосфинголипидов, обнаруженных в лизосомах и большинстве типов клеток и тканей, что позволяет рассматривать его мультисистемное заболевание. Показания: болезненный криз, ангиокератомы, дистрофия роговицы и гипогидроз. В тяжелых случаях наблюдается поражение почек, сосудов головного мозга и сердца, что в основном является причиной преждевременной смертности у пациентов с синдромом Фабри. Болезнь Фабри Х-сцеплена и проявляется в основном у гомозиготных мужчин, но также и у гетерозиготных женщин. Поражение сердца у пациентов с Фабри повторяется. У пациентов развились гипертрофическая кардиомиопатия, аритмия, нарушения проводимости и клапанные аномалии. Недостаточная активность лизосомальной альфа-галактозидазы приводит к прогрессивному накоплению глоботриаозилцерамида (GL-3) в лизосомах, что, как полагают, запускает каскад клеточных событий. Демонстрация выраженной недостаточности альфа-галактозидазы является решающим методом диагностики у гомозиготных мужчин. Он может быть обнаружен у гетерозиготных женщин, но часто не дает результатов из-за случайной инактивации Х-хромосомы, поэтому молекулярное тестирование (генотипирование ) женщин является обязательным.
Болезнь Фабри подозревается на основании клинических проявлений пациента и может быть диагностирована с помощью ферментного анализа (обычно проводится на лейкоцитах ) для измерения уровня активности альфа-галактозидазы. Ферментный анализ не является надежным для диагностики заболеваний у женщин из-за случайного характера X-инактивации. Молекулярно-генетический анализ гена GLA является наиболее точным методом диагностики у женщин, особенно если мутации уже были выявлены у членов семьи мужского пола. Отмечено множество мутаций, вызывающих болезни. Биопсия почки также может указывать на болезнь Фабри, если отмечается чрезмерное накопление липидов. Педиатры, как и терапевты, часто неправильно диагностируют болезнь Фабри. Все ближайшие и расширенные члены семьи в одной семье имеют одну и ту же семейную мутацию, поэтому, если для одного члена семьи был проведен анализ последовательности ДНК, другие члены семьи могут быть диагностированы путем выполнения целевого анализа последовательности вместо тестирования всего гена.. Целевое секвенирование выполняется быстрее и дешевле. Одно исследование показало, что каждый первый диагноз в семье ставится в среднем еще пяти членам семьи (ближайшим и дальним).
МРТ точно определяет массу, толщину и гипертрофию левого желудочка. Позднее усиление гадолиния показывает усиление сигнала средней стенки у нижнебоковой стенки основания левого желудочка, обычно в негипертрофическом желудочке. Т1-взвешенное изображение может показать низкий сигнал Т1 из-за накопления сфинголипидов в сердце даже без гипертрофии желудочков у 40% пациентов, пораженных заболеванием. Таким образом, МРТ - полезный способ ранней диагностики заболевания. Сигнал Т2 усиливается при воспалении и отеке.
Доступные методы лечения болезни Фабри можно разделить на методы лечения, направленные на устранение основной проблемы снижения активности фермента альфа-галактозидазы A и тем самым снижается риск повреждения органов, а методы лечения улучшают симптомы и продолжительность жизни после того, как повреждение органа уже произошло.
Ферментная заместительная терапия предназначена для восполнения фермента, которого пациенту не хватает в результате генетической неисправности. Это лечение не является лекарством, но может частично предотвратить прогрессирование заболевания и потенциально обратить вспять некоторые симптомы.
Фармацевтическая компания Shire производит агалсидазу альфа (которая отличается структурой своего олигосахарид боковые цепи) под торговой маркой Replagal в качестве средства для лечения болезни Фабри и получил разрешение на продажу в ЕС в 2001 году. Разрешение FDA было подано в США. Однако Shire отозвала свою заявку на одобрение в Соединенных Штатах в 2012 году, сославшись на то, что агентству потребуются дополнительные клинические испытания до одобрения.
Первым препаратом для лечения болезни Фабри, одобренным FDA США, был Fabrazyme (агалсидаза бета, или альфа-галактозидаза) в 2003 г. по лицензии Genzyme Corporation. Препарат стоит дорого - в 2012 году годовая стоимость Fabrazyme составляла около 200 000 долларов США на пациента, что для многих пациентов по всему миру недоступно без достаточных ресурсов или страховки. Инфузия ферментного препарата, по-видимому, хорошо переносится и эффективна в катаболизме липидных отложений.
Клинически два продукта обычно воспринимаются как сходные по эффективности. Оба доступны в Европе и во многих других частях мира, но стоимость лечения остается очень высокой. Хотя все больше данных показывает, что длительная ферментная терапия может остановить прогрессирование заболевания, следует подчеркнуть важность дополнительных методов лечения, а возможность разработки пероральной терапии подталкивает исследования в области шаперонов, специфичных для активных участков.
Помимо этих препаратов., генная терапия проходит клинические испытания, технология лицензирована AvroBio. Другие методы лечения, находящиеся в стадии исследования, включают: ЗЭ на растительной основе от Protalix, терапию по снижению субстрата от Sanofi-Genzyme, био-улучшенную ЗЭ от Codexis и решение для редактирования генов от Sangamo.
У некоторых пациентов боль, связанная с болезнью Фабри, может быть частично уменьшена с помощью заместительной ферментной терапии, но схемы обезболивания могут также включать анальгетики, противосудорожные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты. препараты, хотя последних обычно лучше избегать при заболевании почек. Почечная недостаточность, наблюдаемая у некоторых пациентов с болезнью Фабри, иногда требует гемодиализа. Сердечные осложнения болезни Фабри включают нарушение сердечного ритма, для чего может потребоваться кардиостимулятор или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, в то время как рестриктивная кардиомиопатия может потребовать диуретики.
Ожидаемая продолжительность жизни с Фабри заболеваемость мужчин составила 58,2 года по сравнению с 74,7 года в Согласно данным реестра с 2001 по 2008 год, для женщин 75,4 года по сравнению с 80,0 годами для населения в целом. Наиболее частой причиной смерти были сердечно-сосудистые заболевания, и большинству из них была проведена замена почек.
Болезнь Фабри является панэтнической, но из-за ее редкости трудно определить точную частоту заболевания. Зарегистрированная заболеваемость, варьирующаяся от одного на 476000 до одного на 117000 среди населения в целом, может в значительной степени недооценивать истинную распространенность. Инициативы по скринингу новорожденных выявили неожиданно высокую распространенность этого заболевания, достигающую одного из примерно 3100 новорожденных в Италии, и выявили удивительно высокую частоту новорожденных мальчиков - примерно один из 1500 в Тайване.
Болезнь Фабри была впервые описана дерматологом Йоханнесом Фабри и хирургом Уильямом Андерсоном независимо в 1898 году. Было признано, что болезнь возникает из-за аномального накопления липидов в 1952. В 1960-х годах было установлено, что модель наследования является X-сцепленной, а также молекулярным дефектом, ответственным за накопление гликолипидов.
Кен Хашимото опубликовал свою классическую статью о своих электронно-микроскопических открытиях в Fabry болезнь в 1965 году.
Первое специфическое лечение болезни Фабри было одобрено в 2001 году.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
