Войти
Кристаллографическая структура гетеродимера кальциневрина, состоящего из каталитической (PPP3CA ) и регуляторной (PPP3R1 ) субъединиц. Кальциневрин (CaN ) представляет собой кальций и кальмодулин зависимую серин / треонин протеинфосфатазу (также известную как протеин фосфатаза 3 и кальций- зависимая серин-треониновая фосфатаза). Он активирует Т-клетки иммунной системы и может быть заблокирован лекарствами. Кальциневрин активирует ядерный фактор цитоплазмы активированных Т-клеток (NFATc ), фактор транскрипции, посредством его дефосфорилирования. Затем активированный NFATc перемещается в ядро, где он активирует экспрессию интерлейкина 2 (IL-2), что, в свою очередь, стимулирует рост и дифференцировку Т-клеточный ответ. Кальциневрин является мишенью для класса препаратов, называемых ингибиторами кальциневрина, который включает циклоспорин, воклоспорин, пимекролимус и такролимус.
Кальциневрин является гетеродимером 61-кДа кальмодулин-связывающей каталитической субъединицы, кальциневрина А и 19 -kD Са-связывающая регуляторная субъединица, кальциневрин B. Существует три изофермента каталитической субъединицы, каждый из которых кодируется отдельным геном (PPP3CA, PPP3CB и PPP3CC ) и две изоформы регулятора, также кодируемые отдельными генами (PPP3R1, PPP3R2 ).
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Когда антигенпрезентирующая клетка взаимодействует с Т-клеточным рецептором на Т-клетках, наблюдается повышение цитоплазматического уровня кальция, который активирует кальциневрин путем связывания регуляторной субъединицы и активации связывания кальмодулина. Кальциневрин индуцирует факторы транскрипции (NFAT ), которые важны для транскрипции генов IL-2. IL-2 активирует Т-хелперные лимфоциты и индуцирует выработку других цитокинов. Таким образом, он регулирует действие цитотоксических лимфоцитов. Считается, что количество IL-2, продуцируемого Т-хелперами, значительно влияет на степень иммунного ответа.
Ингибиторы кальциневрина назначаются для взрослых ревматоидного артрита (РА) как одно лекарственное средство или в комбинации с метотрексатом. Состав микроэмульсии одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения тяжелого активного РА. Он также назначается при: псориатическом артрите, псориазе, остром глазном болезни Бехчета, ювенильном идиопатическом артрите, у взрослых и подростков полимиозит и дерматомиозит, у взрослых и подростков системная красная волчанка, волчанка мембранозный нефрит, системный склероз, апластический анемия, стероидрезистентный нефротический синдром, атопический дерматит, тяжелая кортикостероидозависимая астма, тяжелый язвенный колит, пузырчатка обыкновенная, миастения и синдром сухого глаза с или без синдрома Шегрена (вводится в виде офтальмологической эмульсии).
Кальциневрин связан с рецепторами нескольких химических веществ мозга, включая глутамат, дофамин и ГАМК. Эксперимент с генетически измененными мышами, которые не могут продуцировать кальциневрин, продемонстрировал симптомы, аналогичные симптомам у людей с шизофренией : нарушение рабочей памяти, дефицит внимания, аберрантное социальное поведение и ряд других характерных аномалий.
Кальциневрин вместе с NFAT может улучшить функцию панкреатических бета-клеток. Таким образом, такролимус способствует частому развитию нового диабета после трансплантации почки.
Передача сигналов кальциневрина / NFAT необходима для перинатального созревания и функции легких.
Ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус используются для подавления иммунной системы у реципиентов органа аллотрансплантата для предотвращения отторжения трансплантированной ткани.
Ингибирование кальциневрина с помощью циклоспорина и FK506 вызывает гипертонию и гипертоническую болезнь сердца. Наблюдается нервный механизм, так как повышение артериального давления сопровождается повышенной активностью эфферентного симпатического нерва. Повышенный отток симпатических эфферентов является результатом нервного рефлекса из-за активации почечных и других поддиафрагмальных висцеральных афферентов ингибиторами кальциневрина. Тот факт, что (1) рефлекторная активация эфферентной активности симпатического нерва и повышение артериального давления циклоспорином ослабляются в моделях животных с дефицитом синапсина и (2) синапсины присутствуют в почечных афферентных / сенсорных нервных окончаниях, предполагает, что синапсины представляют собой предполагаемые субстраты. для кальциневрина.
Было показано, что кальциневрин взаимодействует с DSCR1 и AKAP5.
