Войти
Буспирон, прототип анксиолитика азапирона, который содержит азаспиродекандион и пиримидинилпиперазин, связанные через бутильную цепь. Азапироны - это класс препаратов, используемых в качестве анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков. Они обычно используются в качестве дополнений к другим антидепрессантам, таким как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Азапироны показали пользу при общей тревоге и усиливают СИОЗС при социальной тревожности и депрессии. Доказательства панического расстройства и функциональных желудочно-кишечных расстройств неясны.
Побочные эффекты азапирона могут включать головокружение, головные боли, беспокойство, тошноту и диарею.
Азапироны обладают более переносимыми побочными эффектами, чем многие другие доступные анксиолитики, такие как бензодиазепины или СИОЗС. В отличие от бензодиазепинов, азапироны не обладают потенциалом злоупотребления и не вызывают привыкания, не вызывают ухудшения когнитивных функций / памяти или седативного эффекта и, по-видимому, не вызывают заметной толерантности или физической зависимости. Тем не менее, азапироны считаются менее эффективными из-за медленного начала купирования симптомов.
К азапиронам относятся следующие агенты:
Тандоспирона также используется для усиления антипсихотиков в Японии, поскольку это улучшает когнитивные и негативные симптомы от шизофрении. Буспирон также исследуется с этой целью. Гепирон был отменен после отказа FDA.
Буспирон первоначально был классифицирован как азаспиродекандион, сокращенный до азапирона или азаспирона из-за того, что его химическая структура содержала этот фрагмент, и другие препараты с аналогичными структурами также были обозначены как таковые. Однако, несмотря на то, что все они называются азапиронами, не все они на самом деле содержат компонент азапиродекандиона, и большинство из них фактически не содержат или содержат его разновидности. Кроме того, многие азапироны также являются пиримидинилпиперазинами, хотя, опять же, это не относится ко всем.
Наркотики, классифицируемые как азапироны, можно идентифицировать по их суффиксу - spirone или - pirone.
На фармакологическом уровне азапироны по-разному проявляют активность в отношении следующих рецепторов :
Действия на рецепторы D 4, 5-HT 2C, 5-HT 7 и сигма также были показаны для некоторых азапиронов.
Хотя некоторые из перечисленных свойств, такие как блокада 5-HT 2A и D 2, могут быть полезны при определенных показаниях, таких как лечение шизофрении (как в случае пероспирона и тиоспирона), все они, за исключением агонизма 5-HT 1A, обычно нежелательны при лечении. анксиолитики и только способствуют возникновению побочных эффектов. В результате начались дальнейшие разработки, чтобы вывести на рынок более селективные анксиолитические агенты. Примером этой инициативы является гепирон, который в настоящее время проходит клинические испытания в США для лечения большой депрессии и генерализованного тревожного расстройства. Другой пример - тандоспирон, который был лицензирован в Японии для лечения тревожности и в качестве дополнения к антидепрессантам при депрессии.
Частичные агонисты рецептора 5-HT 1A продемонстрировали эффективность против депрессии в исследованиях на грызунах и клинических испытаниях на людях. К сожалению, однако, их эффективность ограничена, и они являются относительно мягкими антидепрессантами. Вместо того, чтобы использоваться в качестве монотерапевтического лечения, они чаще используются в качестве дополнения к серотонинергическим антидепрессантам, таким как СИОЗС. Было высказано предположение, что высокая внутренняя активность постсинаптических рецепторов 5-HT 1A необходима для достижения максимального терапевтического эффекта, и в результате началось исследование азапиронов, которые действуют как полные агонисты рецепторов 5-HT 1A, таких как алнеспирон и эптапирон. Действительно, в доклинических исследованиях эптапирон оказывает сильное антидепрессивное действие, превосходящее даже высокие дозы имипрамина и пароксетина.
| Связывающий сайт | Буспирон | Гепирон | Ипсапирон | Тандоспирон |
|---|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 20 ± 3 | 70 ± 10 | 7,9 ± 2 | 27 ± 5 |
| 5-HT 1B | gt; 100 000 | gt; 100 000 | gt; 100 000 | gt; 100 000 |
| 5-HT 1D | gt; 100 000 | gt; 100 000 | 33 000 ± 8 000 | gt; 100 000 |
| 5-HT 2A | 1300 ± 400 | 3000 ± 50 | 6 400 ± 4 000 | 1300 ± 200 |
| 5-HT 2C | 1,100 ± 200 | 5 000 ± 700 | 5 000 ± 1 000 | 2600 ± 60 |
| SERT | - | - | - | gt; 100 000 |
| D 1 | 33 000 ± 1 000 | gt; 100 000 | 15 000 ± 2 000 | 41 000 ± 10 000 |
| D 2 | 240 ± 50 | 2200 ± 200 | 1 900 ± 200 | 1700 ± 300 |
| α 1 -Адренергический | 1000 ± 400 | 2300 ± 300 | 40 ± 7 | 1600 ± 80 |
| α 2 -адренергический | 6000 ± 700 | 1600 ± 200 | 1 900 ± 500 | 1 900 ± 400 |
| β-адренергический | 8 800 ± 1 000 | gt; 100 000 | gt; 100 000 | gt; 100 000 |
| МАЧ | 38 000 ± 5 000 | gt; 100 000 | 49 000 ± 5 000 | gt; 100 000 |
| ГАБА А / БДЗ | gt; 100 000 | gt; 100 000 | gt; 100 000 | gt; 100 000 |
Азапироны плохо, но, тем не менее, всасываются в значительной степени и имеют быстрое начало действия, но имеют очень короткий период полураспада, составляющий от 1 до 3 часов. В результате их нужно вводить 2-3 раза в день. Единственным исключением из этого правила является умеспирон, который имеет очень длительный срок действия, при этом разовая доза продолжается до 23 часов. К сожалению, умеспирон не поступил в продажу. Хотя компания Bristol-Myers Squibb никогда не производилась коммерчески, она подала заявку на патент 28 октября 1993 г. и получила патент 11 июля 1995 г. на состав буспирона с пролонгированным высвобождением. Расширенный выпуск формулировка гепирона находится в стадии разработки и в случае одобрения, должна помочь улучшить эту проблему.
Метаболизм азапиронов происходит в печени, они выводятся с мочой и калом. Обычным метаболитом некоторых азапиронов, включая буспирон, гепирон, ипсапирон, ревоспирон и тандоспирон, является 1- (2-пиримидинил) пиперазин (1-PP). 1-PP обладает действием частичного агониста 5-HT 1A и α 2 -адренергического антагониста и, вероятно, в целом способствует возникновению побочных эффектов.
