Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Condylox, Wartec, другие |
| Другие названия | (5R, 5aR, 8aR, 9R) -9-гидрокси-5- (3,4,5-триметокс ифенил) -5,8,8a, 9-тетрагидрофуро [3 ', 4': 6,7] нафто [2,3-d] [1,3] диоксол-6 (5aH) -он |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a684055 |
| Беременность. категория |
|
| Код АТС | |
| Фармакокинетика данные | |
| Период полувыведения | от 1,0 до 4,5 часов. |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.007.502  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C22H22O8 |
| Молярная масса | 414,410 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Точка плавления | от 183,3 до 184 ° C (от 361,9 до 363,2 ° F) |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Подофиллотоксин (PPT ) является активным ингредиентом в Podofilox, который представляет собой медицинский крем, который используется для лечения остроконечных кондилом и контагиозного моллюска. Не рекомендуется при инфекциях ВПЧ без внешних бородавок. Его может применять врач или сам человек.
Это не алкалоид токсин лигнан, извлеченный из корней и корневища вида Podophyllum. Менее очищенная форма, известная как смола подофилла, также доступна, но имеет более сильные побочные эффекты.
Подофиллотоксин был выделен в 1880 году. В Соединенном Королевстве цена на NHS 3,5 мл лекарства стоит около 14,50 фунтов стерлингов. В США стоимость курса лечения превышает 200 долларов США.
Подофиллотоксин имеет большое количество медицинских применений, так как он способен останавливать репликацию как клеточной, так и вирусной ДНК путем связывания необходимых ферментов. Он может дополнительно дестабилизировать микротрубочки и предотвратить деление клеток. Из-за этих взаимодействий он считается антимитотическим препаратом. Подофиллотоксин и его производные используются в качестве слабительного, слабительного, противовирусного агента, везиканта, противоглистного и противоопухолевые средства. Противоопухолевые агенты на основе подофиллотоксина включают этопозид и тенипозид. Эти препараты успешно используются в терапии многих видов рака, включая рак яичек, груди, поджелудочной железы, легких, желудка и яичников.
Производные подофиллотоксина, которые были разработаны с учетом их способности бороться с опухолями. Кремы с подофиллотоксином обычно используются прописан как мощный противовирусный препарат местного действия. Он используется для лечения инфекций ВПЧ с наружными бородавками, а также инфекций контагиозного моллюска. Крем PPT очень эффективен с минимальными побочными эффектами, которые обычно ограничиваются зудом, раздражением и покраснением. 0,5% крем PPT назначают для применения дважды в день в течение 3 дней, затем 4 дня без применения, этот недельный цикл повторяется в течение 4 недель. Его также можно прописать в виде геля, а не крема. PPT также продается под названиями condyline и warticon.
Наиболее частые побочные эффекты крема с подофиллотоксином обычно ограничиваются раздражением тканей, окружающих место нанесения, включая жжение, покраснение, боль, зуд, отек. После нанесения сразу может возникнуть жжение или зуд. Также могут возникнуть небольшие язвы, зуд и шелушение кожи, по этим причинам рекомендуется наносить так, чтобы ограничить контакт с окружающими неинфицированными тканями
Во время беременности не используются ни подофиллиновая смола, ни лосьоны или гели подофиллотоксина. потому что было показано, что эти препараты эмброитоксичны как для мышей, так и для крыс. Кроме того, антимитотические средства обычно не рекомендуются во время беременности. Кроме того, не было определено, может ли подофиллотоксин проникать в грудное молоко при местном применении, и поэтому он не рекомендуется для кормления грудью женщин.
Крем с подофиллотоксином безопасен для местного применения; однако он может вызвать угнетение ЦНС, а также энтерит при проглатывании. Смола подофиллума, из которой получают подофиллотоксин, имеет такой же эффект.
Подофиллотоксин дестабилизирует микротрубочки, связывая тубулин и таким образом предотвращая деление клеток. Напротив, некоторые из его производных проявляют активность связывания с ферментом топоизомеразой II (Topo II) на поздней S и ранней G2 стадии. Например, этопозид связывает и стабилизирует временный разрыв ДНК, вызванный ферментом, нарушает репарацию разрыва, через который проходит двухцепочечная ДНК, и, следовательно, останавливает раскручивание и репликацию ДНК. В клетках китайского хомячка описаны мутанты, устойчивые либо к подофиллотоксину, либо к его производным, ингибирующим топоизомеразу II, таким как этопозид (VP-16). Взаимоисключающие паттерны перекрестной резистентности этих мутантов обеспечивают высокоспецифические средства для различения двух видов производных подофиллотоксина. Мутантные клетки китайского хомячка, устойчивые к подофиллотоксину, поражаются белком P1, который позже был идентифицирован как белок HSP60 млекопитающих или шаперонин. Кроме того, подофиллотоксин классифицируется как лигнан аритетралина из-за его способности связывать и дезактивировать ДНК. Он и его производные связывают Topo II и препятствуют его способности катализировать воссоединение ДНК, которая была нарушена для репликации. Наконец, экспериментальные данные показали, что эти лигнаны аритетралина могут взаимодействовать с клеточными факторами, создавая химические аддукты ДНК, тем самым дополнительно дезактивируя ДНК.
Структура подофиллотоксина была впервые выяснена в 1930-х годах. Подофиллотоксин имеет четыре последовательных хиральных центра, обозначенных на следующем изображении с C-1 по C-4. В молекуле также есть четыре почти плоских конденсированных кольца. Молекула подофиллотоксина включает ряд кислородсодержащих функциональных групп: спирт, лактон, три метокси группы и ацеталь.
производные. Подофиллотоксина синтезируются, поскольку свойства колец и углерода с 1 по 4 разнообразны. Например, кольцо A не является существенным для антимитотической активности. Ароматизация кольца C приводит к потере активности, возможно, из-за того, что кольцо E больше не находится в осевом положении. Кроме того, стереохимия в C-2 и C-3 конфигурирует транс-лактон, который обладает большей активностью, чем цис-аналог. Хиральность в C-1 также важна, поскольку она подразумевает осевое положение кольца E.
Биосинтетический путь подофиллотоксина не был полностью выяснен в течение многих лет; тем не менее, в сентябре 2015 г. впервые было сообщено об идентичности шести недостающих ферментов в биосинтезе подофиллотоксина. В нескольких предыдущих исследованиях был предложен общий путь, начиная с превращения кониферилового спирта в (+) - пинорезинол в присутствии одноэлектронного окислителя посредством димеризации стереоспецифического радикального промежуточного соединения. Впоследствии пинорезинол восстанавливается в присутствии кофактора NADPH до первого ларицирезинола и, в конечном итоге, до секоизоларицирезинола. Лактонизация секоизоларицирезинола приводит к образованию матайрезинола. Предполагается, что секоизоларицирезинол превращается в ятеин через соответствующие промежуточные соединения хинометана, что приводит к подофиллотоксину.
Сообщалось, что последовательность участвующих ферментов представляет собой диригентный белок (DIR), который превращает конифериловый спирт в (+) -, который преобразуется (PLR) в ( -) - секоизолярицирезинол, который преобразуется (SDH) в (-) - матирезинол, который преобразуется в (-) -, который, вероятно, преобразуется () в ( -) -, который преобразуется () в (-) -. Хотя и не проходя через последнюю стадию продуцирования самого подофиллотоксина, комбинация шести генов из mayapple сделала возможным производство этопозид агликона в растениях табака.
Подофиллотоксин успешно синтезирован в лаборатории; однако механизмы синтеза требуют многих стадий, что приводит к низкому общему выходу. Таким образом, получение подофиллотоксина из природных источников остается более эффективным.
Для синтеза подофиллотоксина с переменным успехом использовались четыре пути: оксо сложный эфир, лактонизация дигидроксикислота, циклизация продукта присоединения конъюгата и реакция Дильса-Алдера.
Подофиллотоксин присутствует в концентрациях 0,3 % до 1,0% по массе в корневище американского майяблока (Podophyllum peltatum). Другой распространенный источник - корневище Sinopodophyllum hexandrum Royle (Berberidaceae ).
Он биосинтезирован из двух молекул кониферилового спирта фенольным окислительным сочетанием и серией окислений, восстановлений и метилирования.
