Войти
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное имя IUPAC 2-Метиланилин | |
| Другие имена о-Метиланилин. о-Толуидин. 1-амино-2-метилбензол. 2-аминотолуол | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.002.209  |
| KEGG | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Свойства | |
| Химическая формула | C7H9N |
| Молярная масса | 107,156 г · моль |
| Внешний вид | Бесцветная жидкость |
| Запах | Ароматический, анилиновый запах |
| Плотность | 1,004 г / см |
| Температура плавления | -23,7 ° C (-10,7 ° F; 249,5 K) |
| Температура кипения | от 200 до 202 ° C (от 392 до 396 ° F; от 473 до 475 K) |
| Растворимость в воде | 0,19 г / 100 мл при 20 ° C |
| Давление пара | 0,307531 мм рт. Ст. (25 ° C) |
| Опасности | |
| Классификация ЕС (DSD) (устаревшая) |  T O N |
| NFPA 704 (огненный алмаз) |  2 3 0 |
| Температура вспышки | 85 ° C (185 ° F; 358 K) |
| Самовоспламенение. температура | 481,67 ° C (899,01 ° F; 754,82 K) |
| Смертельная доза или концентрация (LD, LC): | |
| LD50(средняя доза ) | 900 мг / кг (крыса, перорально). 3235 мг / кг (кролик, перорально) |
| Родственные соединения | |
| Родственные соединения | Толуидин |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандарте состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
| Ссылки в ink | |
о-Толуидин (орто-толуидин ) является органическим соединение с химической формулой CH3C6H4NH2. Он является наиболее важным из трех изомерных толуидинов. Это бесцветная жидкость, хотя коммерческие образцы часто бывают желтоватыми. Это предшественник гербицидов метолахлор и ацетохлор.
о-Толуидин получают в промышленных масштабах путем нитрования толуола с получением смеси нитротолуолов с предпочтением орто-изомера. Эту смесь разделяют перегонкой. 2-нитротолуол гидрируют с образованием о-толуидина.
Превращение о-толуидина в соль диазония дает доступ к 2-бром, 2-циано - и производные 2-хлортолуола. Также показано N-ацетилирование.
о-Толуидин всасывается при вдыхании и контакте с кожей. Наблюдалась обширная абсорбция о-толуидина из желудочно-кишечного тракта. Основной путь экскреции проходит через мочу, где до одной трети введенного соединения выделяется без изменений. Основными метаболитами являются 4-амино-м-крезол и, в меньшей степени, N-ацетил-4-амино-м-крезол, азокситолуол, о-нитрозотолуол, N-ацетил-о-толуидин, N-ацетил-о-аминобензиловый спирт., антраниловая кислота, N-ацетил-антраниловая кислота, 2-амино-м-крезол, п-гидрокси-о-толуидин. В образовавшихся конъюгатах преобладали конъюгаты сульфат над конъюгатами глюкуронид в соотношении 6: 1.
Метаболизм о-толуидина включает множество конкурирующих путей активации и дезактивации, включая N- ацетилирование, N- окисление и N- гидроксилирование, и кольцевое окисление. 4-Гидроксилирование и N-ацетилирование толуидина являются основными путями метаболизма у крыс. Первичный метаболизм о-толуидина происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Воздействие о-толуидина увеличивает микросомальную активность арилгидроксилазы (особенно в почках), НАДФН-цитохром с-редуктазы и содержание цитохрома Р-450. Цитохром P450-опосредованное N-гидроксилирование до N-гидрокси-о-толуидина, канцерогенного метаболита, происходит в печени. N-гидрокси-о-толуидин может метаболизироваться до о-нитрозотолуола или конъюгироваться с глюкуроновой кислотой или сульфатом и переноситься в мочевой пузырь через кровь. Попав в мочевой пузырь, N-гидрокси-о-толуидин может высвобождаться из конъюгатов в кислой среде мочи для непосредственной реакции с ДНК или биоактивации посредством сульфатирования или ацетилирования цитозольными сульфотрансферазами или N-ацетилтрансферазами (предположительно NAT1). Постулируемая активированная форма (на основании сравнения с другими ароматическими аминами), N-ацетокси-о-толуидин, представляет собой реакционноспособный сложный эфир, который образует электрофильные ионы арилнитрения, которые могут связываться с ДНК. Другие пути активации (пути кольцевого окисления) ароматических аминов включают реакции, катализируемые пероксидазой, которые образуют реактивные метаболиты (хинонимины, образованные из неконъюгированных фенольных метаболитов) в мочевом пузыре. Эти метаболиты могут продуцировать активные формы кислорода, что приводит к окислительному повреждению клеток и компенсаторной пролиферации клеток. Этот механизм подтверждается исследованиями окислительного повреждения ДНК, индуцированного метаболитами о-толуидина в культивируемых клетках человека (HL-60), ДНК тимуса теленка и фрагментами ДНК ключевых генов, которые, как считается, участвуют в канцерогенезе (c-Ha-ras онкоген и ген-супрессор опухоли р53). Этот механизм также подтверждают наблюдения индуцированного о-толуидином повреждения ДНК (разрывы цепей) в культивируемых клетках мочевого пузыря человека и клетках мочевого пузыря крыс и мышей, подвергшихся действию о-толуидина in vivo.
Рис. -C) -толуидина гидрохлорид у крыс. Метаболиты о-толуидина связывают гемоглобин у крыс. Считается, что соответствующим метаболитом является о-нитрозотолуол. который также вызывает рак мочевого пузыря у крыс. Нитрозотолуол превращает гемоглобин в метгемоглобин, что приводит к метгемоглобинемии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что этот путь имеет отношение к человеку.
Хотя механизмы канцерогенности о-толуидина до конца не изучены, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что они существуют. комплекс и включает несколько ключевых способов действия, включая метаболическую активацию, которая приводит к связыванию реактивных метаболитов с ДНК и белками, мутагенность, хромосомное повреждение и цитотоксичность.
в в США о-толуидин был впервые включен в третий ежегодник в 1983 году как «разумно предполагаемый канцероген для человека» на основании достаточных данных, полученных в результате исследований на экспериментальных животных. Отчет о канцерогенных веществах (RoC) - это США. утвержденный Конгрессом, научно обоснованный отчет об общественном здравоохранении, в котором указаны агенты, вещества, смеси или воздействия в окружающей среде, которые представляют опасность для людей, проживающих в США. С тех пор проводятся другие исследования, связанные с раком были опубликованы, и список о-толуидина был изменен на «известно, что он канцероген для человека». о-толуидин был особенно связан с раком мочевого пузыря. Это было сделано 31 год спустя в Тринадцатом отчете по канцерогенам (2014). Международное агентство по изучению рака (IARC) классифицировало о-толуидин как «канцерогенный для человека (группа 1)».
Основной путь экскреции Выявлено, что это происходит через мочу, где до одной трети введенного соединения извлекается без изменений. о-толуидин и его метаболиты связываются с гемоглобином. Метаболит о-толуидина о-нитрозотолуол, как доказано, вызывает рак мочевого пузыря у крыс и, как полагают, связывается с гемоглобином у людей. Воздействие о-толуидина исследовалось в разной степени на животных.
о-толуидин оказался вредным для крыс после острого перорального воздействия с LD50 900 и 940 мг / кг массы тела. Было также обнаружено, что соединение обладает низкой токсичностью для кроликов после острого воздействия на кожу с LD 50 3235 мг / кг веса тела. Токсичность при вдыхании не выявлена. Симптомы после острого воздействия включают цианоз (синяя или пурпурная окраска кожи из-за низкого насыщения тканей кислородом), повышенный уровень метгемоглобина и умеренное раздражение кожи и сильное раздражение глаз у кроликов.
Было исследовано только кратковременное пероральное воздействие на крыс о-толуидина. Воздействие на кожу влияет на цикл яичников, морфоструктуру яичников, способность к воспроизводству и потомство у самок крыс при введении в течение четырех месяцев (Малышева и Зайцева, 1982). У крыс-самцов, получавших аналогичное лечение, обнаружен стимулированный сперматогенез (производство сперматозоидов) (Малышева и др., 1983). Воздействия при вдыхании не выявлено. Крысам вводили соединение в дозе 1125 мг / кг веса тела в течение пяти дней (225 мг / кг веса тела в день). Наблюдаемые симптомы включали повышенный уровень метгемоглобина, застойные явления, гемосидероз (нарушение перегрузки железом), гемопоэз (образование клеточных компонентов крови) в селезенке и 1,5-3,0 раз увеличение веса селезенки.
Хроническое пероральное воздействие о-толуидина гидрохлорида привело к увеличению случаев опухолей (доброкачественных и злокачественных) у крыс и мышей. В одном исследовании крысам давали дозы приблизительно 150 и 300 мг / кг массы тела (низкая и высокая доза), также присутствовала контрольная группа (NCI, 1979; Goodman et al., 1984). Воздействие было связано с дозозависимым снижением прироста массы тела, снижением выживаемости и увеличением заболеваемости множеством типов рака (саркомы, ангиосаркомы, фибросаркомы, остеосаркомы, фибромы, фиброаденомы и мезотелиома ). Также наблюдались неопухолевые эффекты. К ним относятся гиперплазия (аномальное увеличение объема ткани), фиброз (образование избыточной волокнистой соединительной ткани) и некроз печени (преждевременная гибель клеток в живой ткани.). Множество других исследований, в которых крысам или мышам давали о-толуидин в течение длительного периода времени, дали аналогичные результаты, включая, помимо прочего, снижение выживаемости и повышение заболеваемости различными типами рака (Hecht et al., 1982; Weisburger et al.., 1978; NCI, 1979; Weisburger et al., 1978).
Острое воздействие на человека о-толуидина может вызвать болезненную гематурию (присутствие эритроцитов в моче) (Goldbarb and Finelli, 1974). Хроническое воздействие о-толуидина на людей также наблюдалось в нескольких ретроспективных когортных исследованиях в индустрии красителей. Результаты включают увеличение случаев смерти и увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря. Однако оказалось трудным окончательно связать их с о-толуидином из-за воздействия других ожидаемых канцерогенных соединений в промышленности красителей. В одном исследовании оценивалось увеличение случаев смертности и рака мочевого пузыря у 906 работодателей фабрики красителей в северной Италии в течение среднего латентного периода 25 лет. Смертность от рака мочевого пузыря у работодателей была значительно выше, чем у людей, подвергавшихся воздействию только определенных химикатов, присутствующих на фабрике, при использовании или периодическом контакте. Было установлено, что о-толуидин почти наверняка способен вызывать рак мочевого пузыря у мужчин.
Другой исследователь ожидал и наблюдал случаи рака мочевого пузыря на резиновой фабрике в северной части штата Нью-Йорк (Ward et al., 1991). В исследовании приняли участие 1749 сотрудников мужского и женского пола за 15 лет. Воздействие было в основном о-толуидином и анилином, и наблюдалось значительное увеличение случаев рака мочевого пузыря. Однако канцерогенность нельзя однозначно отнести к о-толуидину. Другие исследования включают Vigliani Barsotti (1961), Khlebnikova et al. (1970), Zavon et al. (1973), Conso Pontal (1982) и Rubino et al. (1982).
Конкретные механизмы канцерогенности о-толуидина до конца не изучены, но известно, что они сложны и включают метаболическую активацию, которая приводит к образованию реактивных метаболитов. Ранее упомянутый о-нитрозотолуол, вызывающий рак у крыс, является примером этих реактивных метаболитов. Исследования показали, что о-толуидин является мутагеном и вызывает окислительное повреждение ДНК и хромосомное повреждение (Skipper et al. 2010). Многочисленные исследования показали, что соединение вызывает окислительное повреждение ДНК и разрывы цепей в культивируемых клетках человека (Watanabe et al. 2010; Ohkuma et al. 1999, Watanabe et al. 2010). Повреждение ДНК также наблюдалось у крыс и мышей, подвергшихся воздействию о-толуидина in vivo (Robbiano et al. 2002, Sekihashi et al. 2002), и даже крупномасштабные хромосомные повреждения наблюдались в клетках дрожжей и млекопитающих, подвергшихся воздействию о-толуидина in vitro. В более общем плане известно, что хромосомная нестабильность вызывается ароматическими аминами в клетках мочевого пузыря. Хромосомная нестабильность может привести как к анеуплоидии (наличие ненормального числа хромосом в клетке), что наблюдается в раковых клетках, так и к потере гетерозиготности (потере всего гена и окружающей хромосомной области), что может привести к отсутствию гена-супрессора опухоли (Höglund et al. 2001, Sandberg 2002, Phillips and Richardson 2006).
о-Толуидин также можно использовать для измерения сыворотки концентрации глюкозы в форме уксусной кислоты. –о-толуидин. О-толуидиновая реакция для оценки концентрации глюкозы в сыворотке крови приобрела массовую популярность в 1970-х годах. Этот метод в основном использовался клиническими лабораториями. Из-за потенциальной опасности для здоровья в лабораториях теперь есть модифицированный метод с использованием альтернативных соединений.
