Войти
нуклеотид-связывающий домен-рецептор олигомеризации или NOD-подобный рецептор фагоцитоз или поры и молекулярные структуры, связанные с повреждениями (DAMP), которые связаны с клеточным стрессом. Они являются типами рецепторов распознавания образов (PRR) и играют ключевую роль в регуляции врожденного иммунного ответа. NLR могут взаимодействовать с toll-подобными рецепторами (TLR) и регулировать воспалительный и апоптотический ответ. Они обнаруживаются в лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках, а также в неиммунных клетках, например, в эпителии. NLR в высокой степени сохраняются в процессе эволюции. Их гомологи были обнаружены у многих различных видов животных (APAF1 ), а также в царстве растений (устойчивый к болезням R-белок ).
NLR содержат 3 домена - центральный NACHT (NOD или NBD - нуклеотид-связывающий домен) домен, который является общим для всех NLR, большинство NLR также имеют C- концевой богатый лейцином повтор (LRR) и вариабельный N-концевой домен взаимодействия. NACHT-домен опосредует АТФ-зависимую самоолигомеризацию, а LRR определяет присутствие лиганда. N-концевой домен отвечает за гомотипический белок-белок взаимодействия и может состоять из домена рекрутирования каспазы (CARD), пиринового домена (PYD), кислого трансактивирующего домена или повторов ингибитора бакуловируса (BIR).
Названия CATERPILLER, NOD, NALP, PAN, NACHT, PYPAF использовались для описания семейства NLR. Номенклатура была унифицирована Комитетом по номенклатуре генов HUGO в 2008 году. Семейство было охарактеризовано как NLR для описания особенностей семейств - NLR означает нуклеотид-связывающий домен и семейство генов, содержащих богатые лейцином повторы.
Эта система делит NLR на 4 подсемейства в зависимости от типа N-концевого домена:
Существует также дополнительное подсемейство NLRP, которое не имеет значительной гомологии в любой N-концевой домен. Членом этого подсемейства является NLRX1.
. С другой стороны, NLR можно разделить на 3 подсемейства в зависимости от их филогенетических отношений:
Подсемейство NODs состоит из NOD1, NOD2, NOD3, NOD4 с доменом CARD, CIITA, содержащим домен кислого трансактиватора, и NOD5 без какого-либо N-концевого домена.
Хорошо описанными рецепторами являются NOD1 и NOD2. Узнавание их лигандов задействует олигомеризацию домена NACHT и взаимодействие CARD-CARD с CARD-содержащей серин-треонин киназой RIP2, что приводит к активации RIP2. RIP2 опосредует рекрутирование киназы TAK1, которая фосфорилирует и активирует киназу IκB. Активация киназы IκB приводит к фосфорилированию ингибитора IκB, который высвобождает NF-κB и его ядерную транслокацию. Затем NF-κB активирует экспрессию воспалительных цитокинов. Мутации в NOD2 связаны с болезнью Крона или синдромом Блау.
NOD1 и NOD2 распознают мотивы пептидогликана из бактериальной клетки, состоящей из N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамовая кислота. Эти сахарные цепи сшиты пептидными цепями, которые могут распознаваться NOD. NOD1 распознает молекулу под названием мезо-диаминопимелиновая кислота (мезо-DAP), которая в основном встречается у грамотрицательных бактерий (например, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa ). Белки NOD2 могут воспринимать внутриклеточный мурамилдипептид (MDP), типичный для таких бактерий, как Streptococcus pneumoniae или Mycobacterium tuberculosis.
NLRPs подсемейство содержит NLRP1-NLRP14, которые характеризуются наличием домена PYD. Подсемейство IPAF состоит из двух членов - IPAF с доменом CARD и NAIP с доменом BIR.
Подсемейства NLRP и IPAF участвуют в формировании инфламмасомы. Наиболее охарактеризованной инфламмасомой является NLRP3, активация посредством PAMP или DAMP приводит к олигомеризации. Пириновый домен NLR связывается с адаптерным белком ASC (PYCARD) посредством взаимодействия PYD-PYD. ASC содержит домены PYD и CARD и связывает NLR с неактивной формой каспазы 1 через домен CARD. Все эти белок-белковые взаимодействия образуют комплекс, называемый инфламмасомой. Агрегация прокаспазы-1 вызывает авторасщепление и образование активного фермента. Каспаза-1 важна для протеолитического процессинга провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18. Мутации NLRP3 ответственны за аутовоспалительное заболевание семейный холодовой аутовоспалительный синдром или синдром Макла – Уэллса.
Существует три хорошо охарактеризованных инфламмасомы - NLRP1, NLRP3 и IPAF. Образование инфламмасомы NLRP3 может быть активировано PAMP, такими как микробные токсины (например, альфа-токсин Staphylococcus aureus ) или целые патогены, например Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, вирус Сендай, грипп. NLRP3 распознает также DAMP, которые указывают на стресс в клетке. Опасной молекулой может быть внеклеточный АТФ, внеклеточная глюкоза, кристаллы мононатрия урата (MSU), дигидрат пирофосфата кальция (CPPD), квасцы, холестерин или раздражители окружающей среды - кремнезем, асбест, UV облучение и раздражители кожи. Присутствие этих молекул вызывает выработку ROS и отток K +. NLRP1 распознает летальный токсин от Bacillus anthracis и мурамилдипептид. IPAF распознает флагеллин из Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes.
