Caspase 1

редактировать
CASP1
Белок CASP1 PDB 1bmq.png
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CASP1, ICE, IL1BC, P45, caspase 1
Внешние идентификаторыOMIM: 147678 MGI: 96544 HomoloGene : 133272 GenCards : CASP1
Номер EC 3.4.22.36
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr. Хромосома 11 (человек)
Хромосома 11 (человек) Расположение в геноме для CASP1 Расположение в геноме для CASP1
Полоса 11q22.3Начало105025443 bp
Конец105035250 bp
Orthologs
SpeciesЧеловекМышь
Entrez

834

12362

Ensembl

ENSG00000137752

ENSMUSG00000025888

UniProt

P29466

P29452

RefSeq (352 mRNA)>NM_001223. NM_001257118. NM_001257119. NM_033292. NM_033293.

NM_033294. NM_033295

NM_009807

Ref_Seq (белок)

NP_033937

Местоположение (UCSC)Chr 11: 105,03 - 105,04 Мб Chr 9: 5,3 - 5,31 Мб PubMed поискВикиданные
Просмотр / редактирование человека Vi ew / Edit Mouse
Зимоген Caspase-1

Caspase-1 / Интерлейкин-1-превращающий фермент (ICE) - это эволюционно консервативный фермент, который протеолитически расщепляет другие белки, такие как предшественники воспалительных цитокинов интерлейкина 1β и интерлейкина 18, а также пироптоза индуктор Гасдермин D в активные зрелые пептиды. Он играет центральную роль в клеточном иммунитете как инициатор воспалительного ответа. После активации посредством образования комплекса инфламмасомы он инициирует провоспалительную реакцию через расщепление и, таким образом, активацию двух воспалительных цитокинов, интерлейкина 1β (IL-1β) и интерлейкин 18 (IL-18), а также пироптоз, запрограммированный путь литической гибели клеток, посредством расщепления гасдермина D. Два воспалительных цитокина активировали каспазой-1 выводятся из клетки, чтобы вызвать воспалительную реакцию в соседних клетках.

Содержание

  • 1 Клеточная экспрессия
  • 2 Структура
  • 3 Регулирование
    • 3.1 Активация
    • 3.2 Ингибирование
  • 4 Функция
    • 4.1 Протеолитическое расщепление
    • 4.2 Воспалительная реакция
    • 4.3 Пироптозная реакция
    • 4.4 Другие роли
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Внешние ссылки

Клеточная экспрессия

Каспаза-1 эволюционно консервативна у многих эукариот Королевства Животных. Благодаря своей роли в воспалительном иммунном ответе он высоко экспрессируется в иммунных органах, таких как печень, почка, селезенка и кровь. (нейтрофилы ). После инфицирования воспалительный ответ увеличивает экспрессию каспазы-1 с помощью механизма положительной обратной связи, который усиливает ответ.

Структура

каспаза-1 продуцируется как зимоген, который затем может быть расщеплен на субъединицы 20 кДа (p20) и 10 кДа (p10), которые становятся частью активного фермента. Активная каспаза 1 содержит два гетеродимера p20 и p10. Он содержит каталитический домен с активным сайтом, который охватывает субъединицы как p20, так и p10, а также некаталитический домен активации и рекрутирования каспазы (CARD ). Он взаимодействует с другими CARD, содержащими белки, такими как связанный с апоптозом спек-подобный белок, содержащий CARD (ASC ) и Nod-подобный рецептор (NLR ). Домен-содержащий белок 4 (NLRC4 ) посредством взаимодействий CARD-CARD при образовании инфламмасом.

Регламент

Ингибирование каспазы-1 с субъединицами 10kDA (синий) и 20kDA (зеленый) выделено. Пример структуры инфламмасомы. Центр структуры - каталитический домен, внешние ножки - сенсорные домены.

Активация

Формирование кольца, опосредованное взаимодействием CARD-CARD

Каспаза-1, обычно в своей физиологически неактивной зимогенной форме, автоматически активируется, когда собранный в нитчатый инфламмасомный комплекс путем автопротеолиза в субъединицы p10 и p20. Инфламмасомный комплекс представляет собой кольцевой комплекс, состоящий из тримеров сигнального специфического сенсорного белка, такого как тримеры семейства NLR и рецепторов, подобных AIM-1 (отсутствует в меланоме), адапторного белка, такого как ASC, и каспаза, в данном случае каспаза-1. В некоторых случаях, когда сигнальные белки содержат свои собственные CARD, как в NLRP1 и NLRC4, взаимодействие CARD –CARD является прямым, что означает, что адаптерный белок в комплексе отсутствует. Существует множество сенсорных и адапторных белков, различные комбинации которых обеспечивают реакцию инфламмасом на определенные сигналы. Это позволяет клетке иметь различную степень воспалительного ответа в зависимости от тяжести полученного сигнала опасности.

Ингибирование

CARD only белки (COP), как следует из их названия, являются белками, которые содержат только некаталитические карты. Из-за важности взаимодействий CARD-CARD в образовании инфламмасом многие COP являются известными ингибиторами активации каспаз. Для Caspase-1 гены конкретных COPs - ICEBERG, COP1 (ICE / Pseudo-ICE) и INCA (Inhibitory Card) - все обнаруживаются рядом с его локусом, и поэтому считается, что они возникли в результате событий дупликации генов и последующих делеций каталитические домены. Хотя все они взаимодействуют с инфламмасомами, используя взаимодействия CARD – CARD, они различаются по способу выполнения своих ингибирующих функций, а также по своей эффективности при этом.

Например, ICEBERG зародыширует образование Caspase- 1 и, таким образом, включается в филаменты, но не обладает способностью ингибировать активацию инфламмасом. Вместо этого считается, что он ингибирует активацию каспазы-1, препятствуя взаимодействию каспазы-1 с другими важными белками, содержащими CARD.

INCA, с другой стороны, напрямую блокирует сборку инфламмасом, блокируя CARD каспазы-1. олигомеры, тем самым блокируя дальнейшую полимеризацию в филаменты инфламмасомы.

Аналогичным образом известно, что некоторые СОЗ (белки, содержащие только пирин) регулируют активацию каспазы-1 посредством ингибирования активации инфламмасом путем связывания и блокирование взаимодействий PYD, которые также играют роль в образовании инфламмасом, хотя точные механизмы еще не установлены.

Ингибиторы

Функция

Протеолитическое расщепление

Активированная каспаза 1 протеолитически расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 до их активных форм, IL-1β и IL-18. Активные цитокины вызывают последующий воспалительный ответ. Он также расщепляет гасдермин D до его активной формы, что приводит к пироптозу.

Воспалительный ответ

После созревания цитокины инициируют нижестоящие сигнальные события, вызывая провоспалительный ответ, как а также для активации экспрессии антивирусных генов. Скорость, специфичность и типы ответа зависят от полученного сигнала, а также от сенсорного белка, который его получил. Сигналы, которые могут быть получены инфламмасомами, включают вирусную двухцепочечную РНК, мочевину, свободные радикалы и другие сигналы, связанные с опасностью для клеток, даже побочные продукты других иммунных пути ответа.

Сами зрелые цитокины не содержат необходимых сортировочных последовательностей для входа в секреторный путь ER-Golgi и, таким образом, не выводятся из клетки обычными методами. Однако предполагается, что высвобождение этих провоспалительных цитокинов не зависит от клеточного разрыва посредством пироптоза и фактически является активным процессом. Существуют доказательства как за, так и против этой гипотезы. Тот факт, что для многих типов клеток цитокины секретируются, несмотря на то, что у них нет абсолютно никаких признаков пироптоза, поддерживает эту гипотезу. Тем не менее, некоторые эксперименты показывают, что нефункциональные мутанты Gasdermin D по-прежнему имеют нормальное расщепление цитокинов, но не обладают способностью их секретировать, что указывает на то, что пироптоз действительно может быть необходим для секреции каким-то образом.

Реакция пироптоза

После воспалительной реакции активированная каспаза-1 может вызывать пироптоз, литическую форму гибели клеток, в зависимости от полученного сигнала, а также от специфического белка сенсорного домена инфламмасомы, который его получил. Хотя пироптоз может потребоваться, а может и не потребоваться для полного воспалительного ответа, воспалительный ответ полностью необходим до того, как может возникнуть пироптоз. Чтобы вызвать пироптоз, каспаза-1 расщепляет газдермин D, который либо напрямую, либо через некоторый сигнальный каскад приводит к пироптозу. Точный механизм неизвестен.

Другие роли

Каспаза-1 играет также было показано, что они вызывают некроз и могут также функционировать на различных стадиях развития. Исследования подобного белка на мышах предполагают роль в патогенезе болезни Хантингтона. Альтернативный сплайсинг гена приводит к пяти вариантам транскрипта, кодирующим различные изоформы. Недавние исследования показали, что каспаза-1 способствует смерти и воспалению CD4-лимфоцитов, вызываемых ВИЧ, - двум характерным событиям, которые способствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции в СПИД. Активность каспазы-1 также участвовала в закислении лизосом после фагоцитоза бактерий и иммунных комплексов.

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

  • Онлайн-база данных MEROPS для пептидаз и их ингибиторов: C14.001
Последняя правка сделана 2021-05-14 11:09:34
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте