Войти
| Синдром Каллмана | |
|---|---|
| Другие названия | Наследственная аносмия Каллмана |
| Специальность | Эндокринология |
| Симптомы | Отсутствие или задержка полового созревания, бесплодие, отсутствие обоняния |
| Осложнения | Остеопороз |
| Обычное начало | Присутствует при рождение |
| Продолжительность | Пожизненная |
| Лечение | Заместительная гормональная терапия Гонадотропин терапия |
| Частота | 1: 30,000 (мужчины), 1: 125 000 (женщины) |
синдром Каллмана (KS) - это расстройство, которое не позволяет человеку начать или полностью завершить половое созревание. Синдром Каллмана - это форма группы состояний, называемых гипогонадотропным гипогонадизмом. Чтобы отличить его от других форм гипогонадотропного гипогонадизма, синдром Каллмана имеет дополнительный симптом полного отсутствия обоняния (аносмия) или пониженного обоняния. Если не лечить, люди будут иметь плохо определенные вторичные половые признаки, будут демонстрировать признаки гипогонадизма, почти всегда будут бесплодны и подвержены повышенному риску развития остеопороз. Также может возникнуть ряд других физических симптомов, влияющих на лицо, руки и скелетную систему.
Основная причина - нарушение правильной выработки или активности гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамус. Это приводит к низким уровням половых гормонов тестостерона у мужчин или эстрогена и прогестерона у женщин. Диагноз обычно ставится в подростковом возрасте, когда половое созревание не начинается.
Обычно требуется пожизненное лечение для всех полов. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является основной формой лечения с целью восполнения недостающего тестостерона или эстрогена и прогестерона. Также доступны специализированные методы лечения бесплодия.
Заболевание чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин. Исследование населения Финляндии, проведенное в 2011 году, показало, что заболеваемость составляет 1 из 48 000 человек в целом, 1 из 30 000 среди мужчин и 1 из 125 000 среди женщин. Синдром Каллмана впервые был описан по имени в статье, опубликованной в 1944 году Францем Йозефом Каллманном, немцем -американским генетиком. Связь между аносмией и гипогонадизмом уже была отмечена испанским врачом Аурелиано Маэстре де Сан-Хуан в 1856 году.
19 лет с синдромом Каллмана до диагностики и лечения 
Певец Джимми Скотт (r), чей необычный голос был вызван синдромом Каллмана Обычно трудно отличить случай Каллмана синдром (СК) / гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) в результате прямой конституциональной задержки полового созревания. Однако, если половое созревание не наступило ни к 14 годам (девочки), ни к 15 годам (мальчикам) и присутствует один или несколько не репродуктивных признаков, упомянутых ниже, то может быть целесообразно направление к репродуктивному эндокринологу.
Характеристики KS и других форм HH можно разделить на две разные категории; «репродуктивный» и «не репродуктивный».
Точная генетическая природа каждого конкретного случая KS / HH будет определять, какой из них, если таковой имеется, нерепродуктивные особенности будут иметь место. Выраженность симптомов также будет варьироваться от случая к случаю. Даже члены семьи не будут демонстрировать одинаковый диапазон или степень тяжести симптомов.
KS / HH чаще всего присутствует с рождения, но версии с началом у взрослых встречаются как у мужчин, так и у женщин. ось гипоталамус-гипофиз-гонад (ось HPG) нормально функционирует при рождении и во взрослой жизни, обеспечивая нормальное половое созревание и нормальную репродуктивную функцию. Затем ось HPG либо полностью выходит из строя, либо снижается до очень низкого уровня высвобождения GnRH во взрослой жизни без очевидной причины (например, опухоль гипофиза). Это приведет к падению уровня тестостерона или эстрогена и бесплодию.
Функциональная гипоталамическая аменорея наблюдается у женщин, где ось HPG подавляется в ответ на физический или психологический стресс или недоедание, но обратима при удалении стрессор.
В некоторых случаях KS / HH, кажется, обращаются вспять во взрослой жизни, когда ось HPG восстанавливает свою нормальную функцию, а уровни GnRH, LH и FSH возвращаются к нормальным уровням. Это происходит примерно у 10–22% людей, в первую очередь у нормосмических случаев ЗГГ, а не у пациентов с СК, и обнаруживается только у людей, которые прошли какую-либо форму заместительной терапии тестостероном. Обычно это обнаруживается только тогда, когда объем яичек увеличивается при лечении только тестостероном, а уровень тестостерона возвращается к норме после прекращения лечения. Этот тип KS / HH редко возникает в тех случаях, когда у мужчин в анамнезе не опускались яички.
Больные с KS и другими формами HH почти всегда рождаются с нормальной половой дифференциацией; т.е. они физически являются мужчинами или женщинами. Это связано с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), продуцируемым плацентой примерно на 12-20 неделе гестации (беременность), на которую обычно не влияет саркоидоз или хронический гепатит.
У людей с KS / HH отсутствует всплеск GnRH, LH и FSH, который обычно возникает между рождением и шестимесячным возрастом. Этот всплеск особенно важен для мальчиков, так как он помогает при опускании яичек в мошонку. Всплеск GnRH / LH / FSH у детей без KS / HH дает определяемые уровни тестостерона у мальчиков и эстрогена и прогестерона у девочек. Отсутствие этого всплеска иногда может использоваться в качестве диагностического инструмента, если у новорожденного мальчика есть подозрение на KS / HH, но обычно он недостаточно отчетлив для диагностики у девочек.
Один из возможных побочным эффектом наличия KS / CHH является повышенный риск развития вторичного остеопороза или остеопении. Эстроген (женщины) или тестостерон (мужчины) необходимы для поддержания плотности костей. Дефицит тестостерона или эстрогена может увеличить скорость резорбции кости, в то же время замедляя скорость образования кости. В целом это может привести к ослаблению и хрупкости костей, которые имеют более высокую тенденцию к переломам.
Даже непродолжительное время с низким уровнем эстрогена или тестостерона, поскольку в случаях поздней диагностики KS / CHH может привести к повышенному риску остеопороз развивается, но присутствуют и другие факторы риска, такие как курение, поэтому риск его развития будет варьироваться от человека к человеку. Для контроля минеральной плотности кости рекомендуется сканирование плотности костной ткани.
Сканирование плотности костной ткани известно как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (сканирование DEXA или DXA). Это простой тест, на выполнение которого требуется менее 15 минут. Он включает в себя получение специального рентгеновского снимка позвоночника и бедер, измерение минеральной плотности костной ткани и сравнение результата со средним значением для молодого здорового взрослого человека в общей популяции.
Адекватные уровни кальция и, возможно, что более важно, уровни витамина D необходимы для здоровой плотности костей. Некоторым людям с KS / CHH будут проверяться их уровни, и им могут прописать дополнительные таблетки или инъекции витамина D, чтобы попытаться предотвратить ухудшение состояния. Роль витамина D для общего состояния здоровья в настоящее время находится под пристальным вниманием, и некоторые исследователи утверждают, что дефицит витамина D распространен во многих группах населения и может быть связан с другими заболеваниями.
Некоторым людям с тяжелым остеопорозом могут назначить бисфосфонаты для сохранения костной массы, в дополнение к заместительной гормональной терапии.
Генетическая и молекулярная основа идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма На сегодняшний день существует не менее 25 различных генов. участвует в возникновении синдрома Каллмана или других форм гипогонадотропного гипогонадизма из-за нарушения выработки или активности гонадолиберина (37). Эти задействованные гены охватывают все формы наследования, и ни один дефект гена не является общим для всех случаев, что затрудняет генетическое тестирование и прогнозирование наследования.
Количество известных генов, вызывающих случаев KS / CHH все еще увеличивается. Кроме того, считается, что некоторые случаи KS / CHH вызваны двумя отдельными генными дефектами, возникающими одновременно.
Отдельные генные дефекты могут быть связаны со специфическими симптомами, которые могут помочь в определении того, какие гены проверять.. От 35 до 45% случаев KS / CHH имеют неизвестную генетическую причину.
Дефект гена ANOS1 (ранее известный как KAL-1) был первым обнаруженным и наиболее распространенным. обычно тестируется на. Он вызывает х-сцепленную форму синдрома Каллмана и связан с дополнительными симптомами аносмии, бимануального синкинезии и агенеза почек. Считается, что этот дефект является причиной от 5 до 10% всех случаев синдрома Каллмана / ХГГ.
Показывает нормальный гормональный контроль полового созревания от гипоталамуса до семенников или яичников и их отрицательный результат. механизмы обратной связи. Контроль отрицательной обратной связи позволяет высвобождать только нужное количество гормона в соответствии с потребностями организма в данный момент. 
Показывает эффект прерывания высвобождения гормона гонадолиберина из гипоталамуса и последующую неспособность яичек и яичников правильно функционировать в период полового созревания, как это видно в случаях сакрального синдрома / гипертонии. В большинстве случаев KS / HH яички и яичники способны функционировать правильно, но не могут этого делать, потому что у них нет правильных гормональных сигналов. 
Структура GNRH1. (из PDB : 1YY1 )Основной причиной синдрома Каллмана или других форм гипогонадотропного гипогонадизма является нарушение правильного действия гипоталамического гормона GnRH. Термин изолированный дефицит GnRH (IGD) все чаще был использован для описания этой группы состояний, поскольку он подчеркивает основную причину этих состояний и отличает их от других состояний, таких как синдром Клайнфельтера или синдром Тернера, которые имеют некоторые сходные симптомы, но имеют разной этиологии. Термин гипогонадизм описывает низкий уровень циркулирующих половых гормонов ; тестостерона у мужчин и эстрогена и прогестерона у женщин. Гипогонадизм может происходить через ряд различных механизмов. Использование термина "гипогонадотропный" относится к к тому факту, что гипогонадизм, обнаруженный при ГГ, вызван нарушением выработки гормонов гонадотропина, обычно выделяемых передней долей гипофиза, известных как лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). В противном случае нарушение активности GnRH может быть связано с отсутствием нейронов, высвобождающих GnRH, внутри гипоталамуса. ГГ может возникать как изолированное состояние с нарушением только продукции ЛГ и ФСГ, или он может возникать в условиях комбинированного дефицита гипофиза.
В первые 10 недель нормального эмбрионального развития нейроны, высвобождающие ГнРГ, мигрируют из своего исходного состояния. источник в области носа и в конечном итоге внутри гипоталамуса. Эти нейроны возникают в области развивающейся головы, обонятельной плакоды, которая дает начало обонятельному эпителию; затем они проходят через решетчатую пластинку вместе с волокнами обонятельных нервов и попадают в. Оттуда они мигрируют в то, что станет гипоталамусом. Любые проблемы с развитием волокон обонятельного нерва будут препятствовать продвижению нейронов, высвобождающих гонадолиберин, по направлению к мозгу.
Диагностика сакрального синдрома и других форм CHH осложняется трудностями в различении между нормальной конституциональной задержкой полового созревания или случаем KS / CHH. Диагноз часто является одним из исключений, обнаруженных во время обследования задержки полового созревания.
У мужчин использование соответствующих возрасту уровней тестостерона может помочь отличить случай KS / CHH от случая задержки полового созревания. Если полового созревания не наблюдается, особенно при отсутствии развития яичек, может потребоваться проверка эндокринолога-репродуктолога. Если половая зрелость не проявляется к 16 годам, человека следует направить на эндокринологическое обследование. Постнатальная диагностика KS / CHH в возрасте до 6 месяцев иногда возможна, поскольку нормальный послеродовой гормональный всплеск гонадотропинов вместе с тестостероном или эстрогеном отсутствует у детей с KS / CHH. Этот недостаток поддающихся обнаружению гормонов в крови может использоваться в качестве диагностического индикатора, особенно у младенцев мужского пола.
У женщин постановка диагноза иногда откладывается, поскольку обычно должны быть устранены другие причины аменореи. до рассмотрения случая KS / CHH.
женщина по шкале Таннера Диагностика нормального KS / CHH включает ряд клинических, биохимических и радиологических тестов для исключения других состояний, которые могут вызывать подобные симптомы.
саше с гелем тестостерона, инъекция ундеканоата тестостерона (Небидо), инъекция хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), инъекция менотропина (ЧМГ). Как для мужчин, так и для женщин, первоначальной целью лечения является развитие вторичных половых признаков, обычно наблюдаемых в период полового созревания. Как только это будет достигнуто, как мужчинам, так и женщинам потребуется продолжение заместительной гормональной терапии для поддержания сексуальной функции, здоровья костей, либидо и общего благополучия. У мужчин заместительная терапия тестостероном требуется для поддержания нормальной мышечной массы.
Раннее лечение иногда требуется для детей мужского пола с подозрением на KS / CHH для коррекции неопущенных семенников и микропениса, если присутствуют при использовании или хирургическом вмешательстве, или лечении гонадотропином или DHT. Женщины с KS / CHH обычно не нуждаются в лечении до подросткового возраста. В настоящее время не существует лечения отсутствия обоняния, зеркального движения рук или отсутствия одной почки.
Лечение как мужчин, так и женщин с KS / CHH обычно состоит из одного из трех вариантов, которые могут использоваться как для заместительной гормональной терапии, так и для лечения бесплодия.
Метод и доза лечения будут варьироваться в зависимости от индивидуума, которого лечат. Начальное лечение обычно проводится более низкими дозами у более молодых пациентов, чтобы развить вторичные половые признаки до того, как будут достигнуты дозы для взрослых.
Для мужчин с KS / CHH типы доставки тестостерона включают ежедневные пластыри, ежедневное использование геля, ежедневные капсулы, подкожные или внутримышечные инъекции или шестимесячные имплантаты. Для обеспечения анаболического и андрогенного эффекта тестостерона используются разные составы тестостерона. Методы назальной доставки тестостерона были разработаны, но их использование при СК / Лечение ХГЧ официально не оценивалось.
Терапия гонадотропинами в форме инъекций хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) с использованием или без использования ФСГ также может применяться у пациентов мужского пола для индукции развития вторичных половых признаков наряду с возможным индуцированием фертильности.
Для женщин заместительная гормональная терапия включает использование эстрогена и прогестерона. Сначала эстроген используется в форме таблеток или геля для максимального развития груди, затем используется комбинация эстрогена и прогестерона. Циклический прием прогестерона обычно требуется для поддержания здоровья эндометрия (слизистой оболочки матки ).
У мужчин мониторинг лечения обычно требует измерения уровня тестостерона в сыворотке., ингибин B, гематокрит и простатоспецифический антиген (PSA). Если используются инъекции, измеряются минимальные уровни, чтобы гарантировать достижение адекватного уровня тестостерона на протяжении всего цикла инъекции.
У женщин мониторинг обычно состоит из измерения эстрогена, ФСГ, ЛГ, ингибина В и антимюллеров гормон (AMH).
Стандартная заместительная гормональная терапия обычно не вызывает фертильность ни у мужчин, ни у женщин, при этом рост яичек у мужчин отсутствует. Раннее лечение в подростковом возрасте может помочь в психологическом благополучии людей с KS / CHH.
Терапия гонадотропинами может использоваться как у мужчин, так и у женщин, чтобы добиться фертильности у некоторых людей.
Пульсирующая терапия гонадолиберином также может использоваться для стимулирования фертильности, особенно у женщин, но ее применение ограничено несколькими специализированными лечебными центрами.
У мужчин с KS / CHH бесплодие в первую очередь из-за отсутствия выработки спермы в семенниках. Производство спермы может быть достигнуто либо с помощью ГнРГ, вводимого с помощью микроинфузионного насоса, либо с помощью инъекций гонадотропина (hCG, FSH, hMG ). Время, необходимое для достижения адекватного производства спермы для естественного зачатия, будет варьироваться от человека к человеку. Если до лечения яички очень маленькие и в анамнезе не опускались яички, может потребоваться больше времени для получения спермы. В этих случаях могут потребоваться вспомогательные репродуктивные технологии, такие как получение сперматозоидов с использованием экстракции сперматозоидов из яичек (TESE) и / или интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ICSI)..
У женщин с KS / CHH бесплодие в первую очередь связано с отсутствием созревания яиц, расположенных в яичниках. Стимуляция овуляции может быть достигнута либо с помощью пульсирующей терапии гонадолиберином, либо с помощью инъекций гонадотропина (ХГЧ, ФСГ, ЧМГ), вводимых через определенные промежутки времени, чтобы вызвать созревание и высвобождение яйцеклетки для естественного зачатия. 151>Обращение симптомов было зарегистрировано в 10–22% случаев.
Случаи обратного развития наблюдались как при KS, так и при нормосмическом CHH, но, по-видимому, менее распространены в случаях KS (где ощущение запах тоже страдает). Обратное развитие не всегда является постоянным, и точные генетические причины еще не полностью поняты.
Эпидемиология синдрома Каллмана не совсем понятна. Отдельные исследования включают отчет 1986 года с обзором медицинских карт в сардинской армии, который выявил распространенность 1 из 86 000 мужчин и отчет 2011 года из Финляндии, в котором обнаружена распространенность 1: 30 000 для мужчин и 1: 125 000 для женщин.
Синдром Каллмана встречается примерно в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин, но только в 2,5 раза чаще встречается у мужчин в семейных случаях.
Франц Й. Каллманн, примерно 1950 Синдром Каллмана впервые был описан по имени в статье, опубликованной в 1944 году Францем Йозефом Каллманном, немцем -американским генетиком. Связь между аносмией и гипогонадизмом уже была отмечена испанским врачом Аурелиано Маэстре де Сан-Хуан в 1856 году. В 1950-х годах Готье сообщил о частичном или полном отсутствии обонятельной луковицы в головном мозге мужчин с гипогонадизмом.
Терминология, используемая при описании случаев HH, различается и может включать:
Кисспептин - это белок, который регулирует высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса, который, в свою очередь, регулирует высвобождение ЛГ и, в меньшей степени, ФСГ из передней доли гипофиза. Известно, что кисспептин и связанный с ним рецептор KISS1R участвуют в регуляции полового созревания. Исследования показали, что кисспептин может использоваться в диагностике и лечении некоторых случаев синдрома Каллмана и хронического гепатита.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
