Войти
Тепловой шок 70 кДа, белок 8, также известный как аналог теплового шока Белок 71 кДа или Hsc70 или Hsp73 представляет собой белок теплового шока, который у человека кодируется геном HSPA8 на хромосоме. 11. Являясь членом семейства белков теплового шока 70 и белками-шаперонами, он способствует правильной укладке вновь транслированных и неправильно свернутых белков, а также стабилизирует или разрушает мутантные белки.. Его функции вносят вклад в биологические процессы, включая передачу сигнала, апоптоз, аутофагию, белковый гомеостаз и рост клеток и дифференцировку. Он был связан с большим количеством раковых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, клеточного старения и старения.
Этот ген кодирует белок теплового шока 70 кДа, который является членом семейства белков теплового шока 70 (Hsp70). Как белок Hsp70, он имеет С-концевой белковый субстрат-связывающий домен и N-концевой АТФ -связывающий домен. Субдомен-связывающий домен состоит из двух субдоменов, двухслойного субдомена β-сэндвича (SBDβ) и α-спирального субдомена (SBDα), которые соединены петлей Lα, β. SBDβ содержит карман для связывания пептида, тогда как SBDα служит крышкой, закрывающей щель для связывания субстрата. Связывающий домен АТФ состоит из четырех субдоменов, разделенных на две доли центральным карманом связывания АТФ / АДФ. Два концевых домена связаны вместе консервативной областью, называемой петлей LL, 1, которая является критической для аллостерической регуляции. Считается, что неструктурированная область на самом конце С-конца является сайтом стыковки для ко-шаперонов.
Белка теплового шока 70 (Hsp70 ) семейство содержит как индуцируемые теплом, так и конститутивно экспрессируемые члены. Последние называются родственными белками теплового шока (Hsc). Белок 8 теплового шока 70 кДа, также известный как Hsc70, принадлежит к подгруппе родственных тепловому шоку. Этот белок связывается с растущими полипептидами для облегчения правильного фолдинга белка. Чтобы правильно сворачивать ненативные белки, шапероны Hsp70 взаимодействуют с гидрофобными пептидными сегментами белков АТФ-контролируемым образом. Хотя точный механизм до сих пор остается неясным, существует по крайней мере два альтернативных способа действия: кинетическое разделение и локальное развертывание. При кинетическом разделении Hsp70 повторно связываются и высвобождают субстраты в циклах, которые поддерживают низкие концентрации свободного субстрата. Это эффективно предотвращает агрегацию, позволяя свободным молекулам складываться до нативного состояния. При локальном разворачивании циклы связывания и высвобождения вызывают локальное разворачивание в субстрате, что помогает преодолеть кинетические барьеры для сворачивания в нативное состояние. В конечном итоге его роль в сворачивании белка способствует его функции в передаче сигналов, апоптозу, гомеостазу белка, а также росту и дифференцировке клеток. Известно, что Hsc70 локализуется в цитоплазме и лизосоме, где он участвует в опосредованной шапероном аутофагии, помогая разворачиванию и перемещению субстратных белков через мембрану в лизосомальный просвет. Посредством этого пути Hsc70 также участвует в деградации проапоптоза BBC3 / PUMA в нормальных условиях, обеспечивая таким образом цитопротекцию.
Hsc70 дополнительно служит положительным регулятором перехода клеточного цикла и канцерогенеза. Например, Hsc70 регулирует накопление в ядре циклина D1, который играет ключевую роль в переходе клеточного цикла от G1 к S-фазе.
Другая функция Hsc70 - это АТФаза при разборке везикулы, покрытые клатрином, во время транспортировки компонентов мембраны через клетку. Он работает с ауксилином для удаления клатрина из покрытых везикул. В нейронах синаптоянин также является важным белком, участвующим в распаковке пузырьков. Hsc70 является ключевым компонентом опосредованной шапероном аутофагии, при этом он придает селективность белкам, расщепляемым этим лизосомным путем.
Hsc70 человека имеет 85 % идентичности с человеческим Hsp70 (рабочая среда SDSC, анализ blosom26 по умолчанию). Научное сообщество давно предполагало, что Hsp70 и Hsc70 выполняют сходные клеточные роли, но это предположение оказалось неполным. В то время как Hsc70 также выполняет функции шаперона в нормальных условиях, в отличие от канонических белков теплового шока, Hsc70 конститутивно экспрессируется и выполняет функции, связанные с нормальными клеточными процессами, такими как белок убиквитилирование и деградация.
Белки-члены Hsp70 являются важными составляющими апоптоза. Во время нормальных эмбриологических процессов или во время повреждения клеток (например, ишемия-реперфузионное повреждение во время сердечных приступов и инсультов ) или во время развития и процессов в рак, апоптозная клетка претерпевает структурные изменения, включая сжатие клетки, образование пузырей на плазматической мембране, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядра. За этим следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами, тем самым предотвращая воспалительный ответ. Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усадочный некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу в кинетике ткани. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических тел, связанных с плазматической мембраной, которые содержат ядерные и / или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза совершенно иной, основными признаками которого являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и дезинтеграция клеток. Апоптоз возникает во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль во время эмбрионального развития в виде запрограммированной гибели клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых он служит механизмом для удаления «нежелательных» клеток.
Белки-члены Hsp70, включая Hsp72, ингибируют апоптоз, воздействуя на каспазозависимый путь и против агентов, вызывающих апоптоз, таких как фактор некроза опухоли-α (TNFα), стауроспорин и доксорубицин. Эта роль приводит к его вовлечению во многие патологические процессы, такие как онкогенез, нейродегенерация и старение. В частности, сверхэкспрессия HSP72 была связана с развитием некоторых видов рака, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди и рак легких, что привело к его использованию в качестве прогноза маркера для этих видов рака. Повышенные уровни Hsp70 в опухолевых клетках могут увеличивать злокачественность и устойчивость к терапии за счет образования комплексов и, следовательно, стабилизации онкофетальных белков и продуктов и их транспортировки во внутриклеточные участки, тем самым способствуя пролиферации опухолевых клеток. В результате стратегии противоопухолевой вакцины для Hsp70 оказались весьма успешными в моделях на животных и прошли клинические испытания. Одно лечение, рекомбинированная вакцина Hsp72 / AFP, вызывало устойчивый защитный иммунитет против опухолей, экспрессирующих AFP, в экспериментах на мышах. Таким образом, вакцина перспективна для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. С другой стороны, сверхэкспрессия Hsp70 может смягчить повреждение сердечной мышцы от ишемии - реперфузии, а также повреждение от нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. болезнь, болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярная атаксия, а также старение и клеточное старение, наблюдаемые у долгожителей, подвергшихся воздействию теплового шока. В частности, Hsc70 играет защитную роль при вышеупомянутых заболеваниях, а также при других нервно-психических расстройствах, таких как шизофрения. Его защитная роль была дополнительно подчеркнута в исследовании, которое идентифицировало HSPA8 вместе с другими белками HSP70 в основной подсети более широкого интерактома шаперома, который функционирует как защита протеостаза и подавляется в стареющем мозге и в мозге при болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона.
Hsc70 образует шаперонный комплекс, взаимодействуя с белком теплового шока 40 кДа (Hsp40 ), белком теплового шока 90 кДа (Hsp90 ), белок, взаимодействующий с hsc70 (HIP ), белок-организатор hsc70-hsp90 (HOP ) и связанный с Bcl2 белок атаноген 1 (BAG1 ).
HSPA8 также взаимодействует с:
.
.. 
.. 